Role des MAP kinases en Hémostase et Thrombose – RMKHT

La thrombose artérielle est la conséquence majeure de l'athérosclérose. Sa physiopathologie implique l'engagement adhésif des plaquettes, et une signalisation MAP kinase. Des rôles spécifiques pour les MAP kinases plaquettaires (ERK2, p38, JNK1) ont déjà été établis. ERK2 est impliquée dans l'agrégation plaquettaire (1-3). Son rôle dans l'adhésion en flux, et dans la thrombose, est moins bien établi (4). p38 est impliquée dans l'activité procoagulante des plaquettes. Aucun rôle n'a été défini pour JNK1. Le but de notre projet est de préciser l'engagement de ces 3 MAP kinases majeures dans l'adhésion en flux et dans la thrombose. Ce projet regroupe trois équipes (A. Bonnefoy, M. Hoylaerts et notre équipe) qui chacune ont déjà publié de nombreux articles dans le domaine, sont complémentaires (5) et surtout collaborent déjà (6). Nous nous proposons d'étudier le rôle de ERK2 et p38 dans ''adhésion et l'étalement sur matrice de fibrine ou de fibrinogène dans des conditions statiques et de flux, ainsi que la relation entre ces MAP kinases et l'intégrine alphaIIbbeta3, nécessaire à l'étalement. Nous étudierons le rôle de ERK2 dans des modèles de thrombose chez la souris déficiente en ERK2, dans un modèle d'inflammation où la fibrine et le facteur von Willebrand (vWF) sont largement présents. Le rôle de JNK1 sera abordé avec des inhibiteurs spécifiques et dans des modèles de souris JNK1-/-. Nous étudierons le rôle de JNK1 dans l'adhésion statique ou en conditions de flux sur matrice de collagène, de fibrine ou VWF. Nous étudierons l'implication de JNK1 dans l'activité procoagulante des plaquettes. Enfin, nous aborderons le rôle de JNK1 in vivo, dans le thromboembolisme, et dans l'interaction adhésive par roulement des plaquettes sur l'endothelium en contexte d'inflammation. A terme, ce projet devrait contribuer à mieux comprendre le rôle des MAPkinases dans la physiologie plaquettaire et surtout la thrombose.

1. Nadal F, Levy-Toledano S, Grelac F, Caen JP, Rosa JP, Bryckaert M.
J Biol Chem, 1997, 272: 22381-4.

2. Roger S, Pawlowski M, Habib A, Jandrot-Perrus M, Rosa JP, Bryckaert M. FEBS Lett, 2004, 556 : 227-35.

3. Toth-Zsamboki E, Oury C, Cornelissen H, De Vos R, Vermylen J, Hoylaerts MF.J Biol Chem. 2003 278(47):46661-7.

4. Oury C, Kuijpers MJ, Toth-Zsamboki E, Bonnefoy A, Danloy S, Vreys I, Feijge MA, De Vos R, Vermylen J, Heemskerk J,Hoylaerts MF. Blood. 2003;101:3969-76.

5. Bonnefoy A, Yamamoto H, Thys C, Kito M, Vermylen J, Hoylaerts MF. . Blood. 2003 Feb 15;101(4):1375-83.

6. Mazharian A, Roger S, Maurice P, Berrou E, Popoff MR, Hoylaerts MF, Fauvel-Lafeve F, Bonnefoy A, Bryckaert M. J Biol Chem. 2005, sous presse.