Role d'un nouveau marqueur d'adiposité, Cathepsin S, dans l'étiopathogenicité de l'obésité et des complications associées. – OB-CAT

L'obésité concerne un nombre croissant d'individus et représente une part importante des dépenses de santé publique. Un concept émergent place le tissu adipeux au coeur d'un réseau de relation inter organes, dont l'altération participe aux complications métaboliques et cardiovasculaires de l'obésité. Hyperplasie et hypertrophie adipocytaire contribuent à l'expansion de la masse grasse, facilitée par le remodelage de la matrice extracellulaire. Le tissu adipeux de l'obèse est le siège d'une dérégulation de la sécrétion de nombreuses biomolécules aux propriétés inflammatoires, immunitaires et thrombotiques. Outre leurs effets locaux, ces facteurs représentent un lien moléculaire entre le tissu adipeux et les co-morbidités de l'obésité telles que insulino-résistance, diabète, hypertension et athérosclérose.
Les acteurs moléculaires favorisant les altérations vasculaires observées dans l'obésité sont loin d'être tous connus.Pour trouver de nouveaux candidats, nous avons développé une stratégie visant à identifier des gènes exprimés dans le tissu adipeux en rapport avec la masse grasse, et jouant un rôle dans l'homéostasie vasculaire. Par cette approche, nous avons identifié la Cathepsine S, cystéine protéase participant au remodelage matriciel et surexprimée dans les lésions athérosclérotiques chez l'homme et le rongeur. Une délétion de la Cathepsin S chez des souris sensibles à l'athérosclérose diminue leurs lésions vasculaires. Nous montrons pour la première fois que la Cathepsine S est exprimée et secrétée par le tissu adipeux et qu'elle circule en excès chez l'obèse en proportion de la corpulence. Nous proposons que ce nouveau biomarqueur d'adiposité relie expansion de la masse grasse et processus athérogéniques.
Pour évaluer la pertinence physiopathologique de la Cathepsine S dans l'étiopathogenicité de l'obésité et des complications vasculaires, nous proposons une série d'études cellulaires et moléculaires chez l'animal et chez l'homme, impliquant les expertises et les ressources complémentaires de trois équipes reconnues au plan international.Ce projet vise à 1- déterminer les mécanismes cellulaires et moléculaires de la dérégulation de la Cathepsine S chez l'obèse, 2- analyser l'implication de la Cathepsin S dans la pathogenèse du développement du tissu adipeux (obésité, lipodystrophie) et sa modulation en réponse à la restriction calorique ou au traitement (Thiazolidinediones), 3- évaluer la contribution de la graisse péricardique à la production de Cathepsine S et les liens avec l'athérogénèse, 4- identifier les polymorphismes du gène de la Cathepsine S associés à l'obésité, au syndrome métabolique et à la dysfonction vasculaire.
Les protéases sont actuellement considérées comme des cibles d'intérêt pour les maladies reliées à l'inflammation. Ce travail définira l'importance de la Cathepsine S en tant que cible thérapeutique potentielle pour réduire les risques cardio-vasculaires chez l'obèse.