PROGRAMMATION FOETALE DU DIABETE DE TYPE 2 PAR LES GLUCOCORTICOIDES: ETUDES GENETIQUES CHEZ LA SOURIS ET CLINIQUES CHEZ L¿HOMME – GRAMSY

Depuis une quinzaine d’années, de nombreuses études épidémiologiques ont montré que le faible poids à la naissance augmente le risque de développer à l’âge adulte des maladies cardiovasculaires, une hypertension ou un diabète de type 2. De ces observations a émergé le concept de la programmation foetale des maladies de l’adulte. Par ailleurs, l’exposition foetale aux glucocorticoïdes (GCs) conduit chez l’homme comme chez les rongeurs à un retard de croissance intra-utérin (RCIU), associé à une intolérance au glucose chez l’animal devenu adulte. La question de savoir si de telles conséquences métaboliques sont également observées chez l’homme exposé durant la vie foetale aux GCs maternels reste ouverte. Grâce à un modèle de malnutrition foetale conduisant à un RCIU chez le rat nous avons décrit une anomalie précoce et irréversible du développement des cellules beta, qui a des conséquences à long terme sur l’homéostasie glucidique. L’activation du récepteur aux glucocorticoïdes par le ligand est impliquée dans la genèse de ces altérations et liée à la maturation de l’axe corticotrope, offrant ainsi une voie de régulation jusqu’alors inconnue du développement des cellules pancréatiques que nous abordons à la fois chez l’animal et chez l’homme, grâce à des stratégies innovantes. Chez la souris nous combinerons l’utilisation de mutants chez lesquels le récepteur aux glucocorticoïdes (GR) est inactivé, soit dans tout l’organisme soit dans des populations cellulaires spécifiques (grâce au système Cre-LoxP), avec la génération de souris transgéniques surexprimant le GR dans les mêmes populations en utilisant le système tetracycline. Dans ce dernier cas où un diabète est attendu, nous utiliserons la réversibilité du système tetracycline pour étudier la réversibilité du diabète. Nous rechercherons par des études à la fois morphologiques et métaboliques si l’inactivation du GR protège l’animal d’un diabète induit par diverses manipulations nutritionnelles ou hormonales. Chez l’homme, nous rechercherons sur des specimen d’anatomopathologie si les GCs jouent un rôle dans le développement du pancréas chez le foetus normal ou RCIU et conduirons des études cliniques afin de déterminer si l’exposition foetale aux GCs maternels modifie la tolérance glucidique, la sensibilité à l’insuline, l’insulinosécrétion et la composition corporelle ou participe aux anomalies métaboliques observées chez les sujets exposés in utero au diabète maternel. Ce projet qui réuni l’expertise de 3 équipes nous permet d’avoir une approche génétique, moléculaire, physiologique et métabolique. Il permettra d’identifier les populations cellulaires cibles du GR ainsi que ses différentes cibles moléculaires dont les variations d’expression pourraient être responsable des complications métaboliques tardives. La connaissance de ces mécanismes moléculaires nous permettra d’envisager des nouvelles stratégies pour prévenir et traiter le diabète de type 2.