Rôle des complexes multimoléculaires axogliaux dans l'organisation et la fonction des axones myélinisés. – Axoscaffolds

La myélinisation permet la propagation rapide des potentiels d'action le long de l'axone. La gaine de myéline est régulièrement interrompue par les noeuds de Ranvier, au niveau desquels sont concentrés les canaux Na+ voltage-dépendants qui permettent la propagation saltatoire du potentiel d'action. L'intégrité des noeuds de Ranvier, essentielle pour la fonction des fibres myélinisées, dépend de l'établissement de contacts étroits et hautement différenciés entre l'axone et les cellules gliales myélinisantes. Ces interactions déterminent des domaines anatomiquement et fonctionnellement distincts le long de l'axone. Nos laboratoires ont contribué significativement à l'identification de certains des complexes multimoléculaires majeurs impliqués dans ces interactions. Au niveau des paranoeuds et des juxtaparanoeuds, ces complexes sont composés d'une protéine axonale transmembranaire de la famille Neurexine IV-Caspr-Paranodine (NCP), associée en cis et en trans avec des molécules d'adhésion cellulaire de la superfamille des immunoglobulines (IgSF-CAM). Ils sont associés au cytosquelette axonal par l'intermédiaire d'une protéine cytoplasmique, la protéine 4.1B. Ces complexes sont très similaires aux complexes formant les jonctions septées entre les cellules gliales ou les cellules épithéliales chez la Drosophile.
Plusieurs questions cruciales pour comprendre la biologie des axones myélinisés et des interactions axogliales restent posées. Elles concernent l'architecture des complexes multimoléculaires axogliaux, la régulation de leur formation, les déterminants de leur ciblage au niveau des contacts axogliaux, et leur implication possible dans la transmission des signaux entre l'axone et les cellules gliales. Ces questions sont essentielles pour comprendre les altérations fonctionnelles de l'axone dans les maladies démyélinisantes et les neuropathies. L'objectif général du projet proposé est d'étudier l'organisation précise et les propriétés des complexes multimoléculaires axogliaux. Les trois axes majeurs de ce projet ont pour but:
- d'élucider l'organisation, la régulation et la fonction de complexes similaires, mais cependant distincts, au niveau de différents domaines de l'axone, en incluant l'étude du rôle in vivo de leur partenaire cytoplasmique 4.1B.
- d'analyser les mécanismes de routage et d'agrégation sélectifs des complexes paranodaux et juxtaparanodaux, et la dynamique de formation des complexes dans les cellules vivantes.
- d'identifier de nouveaux composants des jonctions septées chez la drosophile et de déterminer leur fonction.

Ce projet tire partie de la conservation évolutive entre les complexes axogliaux et ceux présents au niveau des jonctions septées de la Drosophile pour comprendre l'organisation de base de ces complexes et identifier de nouveaux composants. Il combine l'expertise complémentaire de 3 groupes permettant des approches multiples, in vivo et in vitro.