Glutathion et TNF dans la dystrophie musculaire d'Emery-Dreifuss et autre laminopathies du muscle strié. Thérapie par le N-acétylcystéine – TNFLAMINAC

Les mutations des gènes EMD et LMNA, codant pour les protéines de l’enveloppe nucléaire émerine et lamines A et C, respectivement, sont à l’origine de la dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss (EDMD). Dix maladies aujourd’hui décrites, regroupées sous le terme de laminopathies, sont imputables à des mutations du gène LMNA. En France, plus de 173 cas de laminopathies ont été rapportés dont 57% présentent une dystrophie musculaire et une cardiomyopathie.Dans plusieurs exemples de maladies chroniques, dont les cardiomyopathies chroniques, la relation de cause à effet entre la gravité la maladie et la production exagérée de la cytokine proinflammatoire, tumor necrosis factor alpha (TNF) a été clairement établie. Dans un modèle de rat hypertendu, insuffisant cardiaque, l’équipe 2 a montré que la réplétion du tissu cardiaque en glutathion, par administration du précurseur N-acétylcystéine (NAC), préservait la fonction cardiaque, normalisait le taux de TNF sérique, inhibait les effets délétères du TNF tout en sauvegardant ses effets bénéfiques.L’équipe 1 a été la première à identifier des mutations du gène LMNA dans l’EDMD autosomique dominante, et a développé la souris transgénique KI-LmnaH222P porteuse d’une mutation non sens du gène Lmna (H222P). Les souris KI-LmnaH222P/H222P souffrent d’une dilatation cardiaque et d’une dysfonction systolique dès l’âge de 2 et 4 mois chez les mâles et les femelles, respectivement. Les résultats préliminaires des équipes 1 et 2, obtenus sur ce modèle, montrent pour la première fois l’implication possible du TNF dans la progression de l’EDMD. L’augmentation de TNF est associée à une déplétion du glutathion tissulaire. Ces résultats permettent d’envisager le NAC comme une thérapie possible pour limiter l’évolution des dystrophies musculaires EDMD. Notre premier objectif est de déterminer la dose-dépendance et la cinétique des effets bénéfiques du traitement NAC sur la fonction cardiaque et la survie des souris KI-LmnaH222P/H222P. Notre second objectif est d’identifier les mécanismes sous-tendant les bénéfices de la réplétion en glutathion. Nous ciblerons l’étude des voies de signalisation du TNF impliquant le nuclear factor kB (NFkB), le TNF-R1 le TNF-R2. Nous utiliserons des échantillons de sang et de tissus musculaires obtenus de souris sauvages et KI-LmnaH222P/H222P, traitées ou non avec le NAC, à différents stades de la maladie cardiaque. Nous étudierons la structure et la fonction contractile de cardiomyocytes isolés. Notre troisième objectif est une étude chez les patients affectés d’une laminopathie, suivis par l’équipe 3. Nous mesurerons les taux de TNF et de glutathion dans le sérum des patients (avec leur consentement) et rechercherons une relation possible entre un taux élevé de TNF, un taux effondré de glutathion et la gravité de la dystropathologie.A terme, ce projet ouvre la voie d’un essai clinique du NAC comme outil thérapeutique pour retarder l’apparition et l’évolution des laminopathies.