MRAR - Programme pluriannuel de recherche sur les maladies rares

Intégration d'approches génétiques et génomiques pour l'identification des gènes modificateurs impliqués dans l'hémochromatose génétique – IRONGENES

Résumé de soumission

L'hémochromatose génétique (HG) est une maladie à transmission autosomique récessive, caractérisée par une absorption excessive de fer au niveau duodénal. Ce fer s'accumule progressivement dans l'organisme où il est toxique, notamment pour le foie. Dans le Nord de l'Europe, la plupart des patients sont homozygotes pour la mutation C282Y du gène HFE. Cependant, les données épidémiologiques montrent que la pénétrance associée au génotype à risque est très faible et que l'hémochromatose est une maladie rare.Pour identifier les facteurs génétiques responsables de la variabilité de la surcharge en fer dans l'HG, nous avons dans un premier temps produit des souris invalidées pour le gène Hfe (un modèle murin de la pathologie) et montré qu'en fonction de leur fond génétique, C57BL/6 ou DBA/2, ces souris présentaient des différences très importantes dans la quantité de fer accumulée dans le foie. En utilisant un croisement expérimental de type F2, nous avons localisé cinq intervalles contrôlant la surcharge en fer intrahépatique sur les chromosomes 3, 7, 8, 11 et 12. Notre but est d'identifier les gènes modificateurs contenus dans ces intervalles en combinant différentes approches : cartographie fine et mesures d'expression génique à l'aide de puces à ADN.Pour affiner la localisation des gènes modificateurs, nous utiliserons des outils disponibles pour la communauté scientifique, les lignées recombinantes consanguines (ARI) développées à partir d'un intercross avancé (AIL) entre progéniteurs C57BL/6 et DBA/2 et génotypées pour plus de 13000 SNPs. Nous sélectionnerons celles présentant des recombinaisons dans chacune des cinq régions d'intérêt et réaliserons des tests de ségrégation de lignées recombinantes (RIST) afin de réduire les intervalles de support sur chacun des chromosomes.Nous combinerons également analyse de profils d'expression génique et analyse de liaison pour localiser les gènes modulant en cis ou en trans l'abondance des transcrits dans le foie, la rate et le duodénum de souris invalidées pour le gène Hfe. L'abondance des transcrits peut en effet être considérée comme un phénotype intermédiaire entre un variant de séquence et la surcharge en fer intrahépatique observée chez ces souris. Des études récentes ont montré une héritabilité élevée associée à l'expression génique et prouvé que la localisation des gènes modulant cette expression génique par des études de liaison pour caractères quantitatifs était faisable. Cette approche permettra de sélectionner les meilleurs gènes candidats pour validation biologique.A terme, ce travail permettra d'examiner chez l’homme les variants contenus dans les gènes homologues à ceux influençant la surcharge en fer hépatique chez les souris Hfe-/- et tester leur liaison avec les réserves en fer de l'organisme chez les individus homozygotes C282Y.Deux groupes de recherche à Rennes et à Toulouse, avec des compétences complémentaires sur les études de liaison génétique et les analyses de transcriptome, partcieront à ce projet.

Coordinateur du projet

INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - Délégation régionale Midi-Pyrénées Limousin (Divers public)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE BRETAGNE ET PAYS- DE-LA-LOIRE
INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - Délégation régionale Midi-Pyrénées Limousin

Aide de l'ANR 380 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 0 Mois

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