MRAR - Programme pluriannuel de recherche sur les maladies rares

Vers une meilleure compréhension de la physiopathologie des paraplégies spastiques liées à des mutations de la spastine – Spastin & Spastic Paraplegia

Résumé de soumission

Les paraplégies spastiques (HSP) sont des maladies neurologiques incurables et rares caractérisées par une dégénérescence des faisceaux corticospinaux. Les formes autosomiques dominantes sont dans 40% des cas dues à des mutations du gène spastine (Sp). Nous avons généré un modèle murin portant une délétion des exons 5 à 7 du gène murin (SpD). Les souris mutantes développent une axonopathie progressive caractérisée par des renflements des axones associés à une accumulation d’organites et de neurofilaments suggérant un défaut du transport axonal. In vitro, les neurones corticaux dérivés d’embryons mutants développent des renflements neuritiques similaires à ceux observés in vivo. L’objectif principal de ce projet est d’élucider les mécanismes pathogéniques de l’HSP et la fonction de la spastine.1 Mécanisme pathogénique des mutations de la spastine. Des vecteurs portant la Sp pleine longeur (FL) ou délétée (SpD) fusionnée à la GFP seront utilisés pour savoir si GFP-SpFL prévient la survenue des défauts neuritiques des neurones SpD/D (cas d’une perte de fonction de SpD) ou si GFP-SpD induit la survenue de ces défauts dans des neurones Sp+/+ suggérant au contraire un effet dominant. La clarification de ce mécanisme est essentielle aux choix des approches thérapeutiques.2. Caractérisation de l’axonopathie. Une étude morphologique en microscopie électronique à transmission des neurones corticaux SpD/D et Sp+/+ permettra de caractériser les défauts neuritiques à un stade précoce. Des études récentes ont montré un rôle important de la spastine dans la dynamique des microtubules, un processus essentiel au transport axonal. Le traitement des neurones SpD/D et Sp+/+ avec des agents modulant la stabilité des microtubules devrait contribuer à élucider le lien entre la dynamique des microtubules et le défaut neuritique médié par les mutations de Sp.3. Caractérisation de la fonction de la spastine. Des expériences d’immunoprécipitation de la spastine seront entreprises pour identifier les protéines interagissant avec la spastine dans les neurones corticaux, les cellules cibles des HSP. Par une analyse vidéomicroscopique, nous déterminerons si la spastine est transportée le long des neurites et étudierons ses liens avec les microtubules et le trafic des organelles dans les neurones en culture.4. Identification des composés capables de sauvegarder ou d’atténuer les lésions neuritiques. Nous adapterons notre modèle cellulaire de sorte à pouvoir entreprendre un criblage à haut débit des médicaments approuvés par la FDA. Ceux présentant de telles propriétés seront alors testés dans notre modèle murin.5. Les données acquises par l’analyse des modèles murins et cellulaires guideront les explorations des maladies humaines dégénératives des faisceaux corticospinaux comme les HSP et la sclérose latérale amyotrophique collectés par la banque de tissus Raymond Escourolle.Ces approches représentent des étapes clefs pour le développement de stratégies thérapeutiques ciblées ou non ciblées dans les HSP.

Coordinateur du projet

INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - Délégation régionale Paris 12 (Divers public)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

UNIVERSITE PARIS VI [PIERRE ET MARIE CURIE]
INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - ADR DE LYON - ADR 5
INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - Délégation régionale Paris 12

Aide de l'ANR 350 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 0 Mois

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