Vers une nouvelle pharmacologie des récepteurs NMDA: modulateurs allostériques positifs et négatifs ciblant des sous-unités spécifiques. – NMDAR Pharma

Les récepteurs du NMDA (RNMDAs) sont des récepteurs-canaux activés par le glutamate, principal neurotransmetteur excitateur du SNC des Vertébrés. Ils jouent un rôle clé dans plusieurs fonctions cognitives supérieures dont l'apprentissage et la mémoire. Ils suscitent également un fort intérêt comme cibles thérapeutiques potentielles car ils sont impliqués dans de multiples maladies du cerveau. Ainsi la sur-stimulation des RNMDAs est nocive pour les neurones suite à une entrée massive de calcium (excitotoxicité). Ces dommages excitotoxiques sont critiques dans les attaques cérébrales et les traumatismes crâniens ; ils sont également observés dans l'épilepsie, la douleur neuropathique et les maladies de Parkinson et de Huntington. Plus récemment, la sous-activation des RNMDAs est apparue comme un phénomène central dans l'étiologie de certaines psychoses humaines dont la schizophrénie. Ainsi, alors que les antagonistes des RNMDAs sont intéressants comme neuroprotecteurs, des molécules qui potentialisent l'activité des RNMDAs devraient être bénéfiques dans certains dysfonctionnements cognitifs. Toutefois, jusqu'à présent, aucun potentialisateur des RNMDAs n'a été identifié et la plupart des antagonistes des RNMDAs, bloqueurs du pore ou antagonistes compétitifs, ont échoué en essais cliniques à cause d'effets secondaires importants. Il est probable que la raison des échecs de ces premières molécules soit attribuable à leur manque de spécificité vis-à-vis des sous-types de RNMDAs. Le but de ce projet est de découvrir de nouveaux composés agissant spécifiquement selon les sous-unités comme modulateurs allostériques inhibiteurs ou potentialisateurs des RNMDAs. L'idée centrale est qu'un domaine particulier des RNMDAs, le domaine N-terminal, distinct des domaines pore et de liaison de l'agoniste, contrôle l'activité de ces récepteurs. Nous avons montré que ce domaine lie des inhibiteurs non-compétitifs de façon sélective selon le type de sous-unité NR2 exprimée (e.g. l'ifenprodil et ses dérivés pour les RNMDAs contenant NR2B). Nous proposons que, de par son mécanisme de fonctionnement Venus-flytrap , le domaine N-terminal puisse également lier des potentialisateurs allostériques. Ainsi, un même domaine pourrait servir de cible à la fois de modulateurs allostériques positifs et négatifs. Afin de valider ce modèle et d'identifier de nouveaux modulateurs allostériques des RNMDAs, nous combinerons enregistrements électrophysiologiques, modélisation moléculaire 3D, complémentation bimoléculaire de fluorescence, chimie de synthèse, criblage à haut débit in silico et in vitro. Ce programme implique plusieurs collaborations avec des pharmacologistes et des chimistes. Les résultats attendus devraient permettre des avancées significatives sur le fonctionnement des RNMDAs et fournir un cadre pour le développement de nouveaux agents thérapeutiques contre des maladies du SNC dans lesquelles une sur- ou une sous-activation des RNMDAs a des effets délétères.