Nouvelle méthode de vaccination contre l'athérosclérose – Vaccination c/l'athérosclérose

Les complications de la maladie athéroscléreuse (mort, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, accident vasculaire cérébral, artérite des membres inférieurs) sont dues, dans la majorité des cas, à la présence d’une inflammation importante au sein de la plaque d’athérosclérose conduisant à sa rupture. Les réponses immuno-inflammatoires pro-athérogènes sont du type Th1 et/ou Th2, probablement induites par un nombre limité d’antigènes de plaque. Il existe une sous-population de lymphocytes T, constituée de cellules T régulatrices (Treg), qui possède des fonctions immunosuppressives, capable de contrôler la réponse immune pathogène. Ces cellules Treg jouent un rôle critique dans le maintien de l’homéostasie et la protection contre les réactions auto-immunes. Nous avons dans un premier temps apporté la preuve de principe que les cellules Treg, peuvent freiner le développement de l’athérosclérose, par un transfert passif et stimulation de Treg non spécifiques d'antigène de plaque, chez des souris déficientes en apoE, un modèle d’athérosclérose expérimentale qui reproduit assez fidèlement la maladie chez l’homme. Nous avons également démontré les propriétés fortement anti-athérogènes de l’IL-10 et du TGF? deux cytokines fortement sécrétées par les Treg. Nous souhaitons maintenant stimuler les Treg endogènes, d'une manière très spécifiquement liée à la plaque d'athérosclérose. Il existe une autre catégorie de cellules Treg, CD4+CD25+, exprimées de façon naturelle dans l’organisme chez l’adulte et indispensables à la protection contre les maladies auto-immunes. La stratégie que nous proposons de développer dans ce projet consiste à stimuler l’expansion in vivo de cellules Treg CD4+CD25+ spécifiques d’un antigène présent dans la plaque d’athérosclérose, afin que ces cellules exercent leurs activités anti-inflammatoires et immunosuppressives de façon ciblée dans la plaque d’athérosclérose. Il faut pour cela : 1) imaginer un procédé de stimulation des cellules Treg CD4+CD25+ in vivo, 2) identifier un (ou des) antigène(s) spécifique(s) de l’athérosclérose. Le procédé d’induction des Treg repose sur un travail récent montrant que l’injection sous-cutanée continue d’un peptide antigénique à des concentrations très faibles, non-immunogènes, c’est-à-dire ne provoquant pas de réponse humorale avec production d’anticorps, transforme des cellules T matures en cellules Treg CD4+CD25+ persistant même en absence d’antigène et capables d’exercer une réponse spécifique immunosuppressive lors de la remise en présence de l’antigène. Le groupe de Jan Nilsson avec qui nous collaborons a montré que certains peptides d’apolipoprotéine B (apoB, caractéristique des LDL) ayant subi des modifications oxydatives sont immunogènes et sont présents dans la plaque d’athérosclérose. L’antigène que nous avons choisi d’utiliser est l’un de ces peptides, le P210 modifié par le malondialdéhyde (MDA). En résumé, notre procédé de vaccination contre l’athérosclérose consiste à induire une réponse de désensibilisation vis-à-vis d’un antigène de plaque par administration sous-cutanée continue de petites doses du peptide P210 modifié. Une fois passée la phase de vaccination, les cellules Treg CD4+CD25+ qui se seront développées en réponse au peptide P210 modifié ne réagiront que lorsqu’elles rencontreront à nouveau le peptide, c’est-à-dire de façon préférentielle dans la plaque d’athérosclérose et les organes lymphoïdes qui la drainent, et nulle part ailleurs. L’intérêt de ce nouveau procédé réside dans la délivrance locale, dans notre cas la plaque d’athérosclérose, de médiateurs anti-inflammatoires et anti-athérogènes via des cellules Treg. Il présente l’avantage par rapport à une immunothérapie à base de cytokines anti-inflammatoires recombinantes, IL-10 ou TGF?, d’éviter une immunosuppression généralisée, associée à des effets indésirables majeurs. Enfin, notre démarche est alternative aux stratégies en cours consistant à immuniser avec des peptides de plaq