Optimisation d’inhibiteurs spécifiques de l’aminopeptidase A comme agents antihypertenseurs à action centrale, actifs par voie orale. – Antihypertenseurs

20% de la population souffre d’hypertension artérielle (HTA) et dans 90% des cas la cause est inconnue. Des traitements efficaces basés sur l’inhibition du système rénine-angiotensine (SRA) systémique, soit en inhibant la formation de l’angiotensine II par des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) soit en bloquant les récepteurs de l’angiotensine II de type 1 (AT1). Cependant lors des traitements par les IECs, des effets secondaires comme la toux, due à une dégradation moins importante de la substance P ou de la bradykinine ont été observés. Une détérioration de la fonction rénale peut aussi apparaître en cas de sténose des artères rénales. De plus certains cas d’HTA à rénine basse (baisse de l’activité du SRA systémique) et taux de vasopressine élevée sont résistants aux traitements classiques par les inhibiteurs du SRA systémique, notamment l’HTA des Africains Américains (33% de la population est hypertendue). L’ensemble de ces données souligne l’intérêt de nouveaux traitements visant de nouvelles cibles et surtout un mode d’action différent de ceux déjà établis, adaptés au type d’hypertension. Un dysfonctionnement du SRA cérébral a été proposée participer à l’origine et au développement de l’HTA. Nos travaux au cours de ces dix dernières années ont montré dans le SRA cérébral, que l’aminopeptidase A (APA) et l’aminopeptidase N (APN), deux métalloprotéases à zinc membranaires étaient respectivement impliquées dans le métabolisme de l’angiotensine (Ang) II et de l'AngIII cérébrales. En bloquant in vivo l’APA et l’APN par des inhibiteurs spécifiques et sélectifs, nous avons établi que le peptide effecteur du SRA cérébral est l’AngIII et non l’AngII comme établi à la périphérie. Ces travaux ont mis en évidence que l’AngIII cérébrale formée sous l’action de l’APA augmente la sécrétion de vasopressine et exerce un effet stimulateur tonique sur le contrôle central de la pression artérielle (PA) chez le rat hypertendu. Ainsi l’injection centrale et non systémique d’un inhibiteur de l’APA, l’EC33, diminue fortement la pression artérielle chez le rat spontanément hypertendu (SHR), un modèle de l'hypertension (HTA) essentielle humaine ainsi que chez le rat DOCA (désoxycorticostérone )-sel , un modèle d’HTA dépendant du sel (rénine basse, vasopressine élevée). L'ensemble de ces données suggère que l’APA cérébrale constituerait une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement de l’HTA. Avec cet objectif, nous avons développé une prodrogue de l’EC33, le RB150 constitué de deux molécules d’EC33 reliées par un pont disulfure. La présence de ce pont permet au RB150 de franchir la BHE après injection systémique clivé dans le cerveau pour donner naissance à deux molécules actives. Ainsi administré par voie i.v.ou voie orale, chez le rat DOCA-sel, le RB150 pénètre dans le cerveau, ou il est instantanément déprotégé et génère deux molécules actives d' EC33, ce qui bloque l’activité du SRA cérébral et induit un effet hypotenseur . Cependant l’affinité de l’EC33 pour l’APA (300nM) est encore trop faible et la pénétration du RB150 dans le cerveau (1,8%) après injection iv insuffisante, notre projet consiste à tester in vivo , les molécules nouvellement synthétisées (Brevet France N° 02 08 977, PCT/FR03/02242, Brevet France N° O3 09 700,PCT/FR04/02106), qui possèdent comme espéré une forte affinité (Ki = 30 nM) et sélectivité pour l'APA, après administration par voie intraveineuse ou orale , afin d'évaluer leur capacité à pénétrer dans le cerveau (inhibition de l'APA cérébrale). Puis nous évaluerons leur potentiel thérapeutique anti-hypertenseur, en mesurant leurs effets sur la pression artérielle dans différents modèles expérimentaux d'hypertension (DOCA-sel et SHR) en traitement aigu (administration par voie iv ou orale) ou chronique (après administration par voie orale) .Les effets secondaires possibles sur l’activité du SRA systémique, la diurèse, les électrolytes sanguins et urinaires, les comportements ingestifs seront parallèlemen