La "squalénisation" des analogues nucléosidiques, une approche originale pour la conception de nouveaux médicaments anticancéreux et antiviraux. – Squalénisation

L’équipe de P. Couvreur (UMR CNRS 8612) a conçu, en collaboration avec l’équipe de L. Cattel (Université de Turin, Italie), le couplage d’analogues nucléosidiques au squalène. Les molécules résultant de ce couplage s’auto-organisent spontanément sous forme de nanoparticules (100 à 150 nm) en milieu aqueux et peuvent donc être administrées par voie intraveineuse. Ce concept original a déjà été appliqué à deux analogues nucléosidiques à activité anticancéreuse (la gemcitabine et l’Ara-C) et à deux analogues nucléosidiques à activité antivirale (le ddI et l’AZT). Des résultats préliminaires spectaculaires ont été déjà été obtenus in vitro sur culture de cellules avec les nanoparticules formées par le 4-(N)-squalénoylgemcitabine. Ce dérivé est, en effet, 5 à 7 fois plus actif que la gemcitabine seule, sur les lignées cellulaires tumorales KB3-1 (cancer du naso-pharynx) et MCF-7 (cancer du sein). Les nanoparticules de 4-(N)-squalénoylgemcitabine peuvent donc être considérées comme une approche totalement nouvelle et originale dans le domaine de la conception de nouveaux médicaments anticancéreux. Cette invention a, par ailleurs, été protégée par un brevet au nom du CNRS. Cependant, ce concept nécessite maintenant d’être confirmé sur d’autres modèles tumoraux in vitro (notamment P388) et il doit être validé sur des modèles in vivo. Le projet de recherche vise donc à tester l’activité antitumorale du 4-(N)-squalénoylgemcitabine sur des modèles de tumeurs expérimentales (notamment P388, Calu et MCF-7) après administration par voie intraveineuse et par voie orale. Actuellement, la gemcitabine (Gemzar R, Eli Lilly) dont il n’existe pas de forme orale, représente un marché d’1 milliard d’euros. Le squalène étant absorbé par voie orale, nous formulons l’hypothèse que les nanoparticules de 4-(N)-squalénoylgemcitabine pourraient déboucher sur un nouveau médicament anticancéreux actif par voie orale.