HIP/PAP : un candidat pour le traitement de l'insuffisance hépatocellulaire – HIP / PAP

L’insuffisance hépatocellulaire (IHC) est une cause majeure de décès et constitue un problème de santé publique. L’IHC est induite par une hépatite aiguë ou chronique. Les hépatites aiguës graves appelées également hépatites fulminantes sont d’origine virale, médicamenteuse, ou alcoolique. Une IHC peut aussi être induite par la chirurgie (résection chirurgicale majeure ou transplantation hépatique) et la restauration rapide des fonctions hépatiques constitue alors un point majeur pour la survie des patients. Les hépatites chroniques ont pour origines par ordre de fréquence: 1) les infections virales, 2) l’alcool 3) les toxiques, 4) les NASH/NAFLD (non-alcoholic steatosis hepatitis/non alcoholic fibrotic liver diseases). Le nombre des NASH est en augmentation, et corrélé à l’augmentation de l’obésité, comme cela est montré aux USA. Le risque évolutif d’une hépatite chronique est le développement d’une cirrhose, avec une incidence de 2% par an, puis d’un carcinome hépatocellulaire avec une incidence de 4 à 5% par an. Nous avons des arguments expérimentaux qui suggèrent que la protéine humaine HIP/PAP puisse avoir un intérêt thérapeutique dans l’IHC aiguë. En effet, HIP/PAP est une lectine de type-C (16-kd) qui possède des propriétés mitogènes et anti-apoptotiques vis-à-vis des hépatocytes, in vitro et in vivo dans des modèles murins. Il n’existe pas de médicament avec la double propriété mitogène et anti-apoptotique, utilisé pour traiter l’insuffisance hépatocellulaire (IHC). Un tel médicament serait utile pour traiter les IHC aiguës graves pour dépasser le cap critique de l’IHC, et éviter la transplantation, et/ou stimuler suffisamment la régénération du foie après transplantation. Il existe enfin un marché potentiel constitué par le traitement des hépatites chroniques, sous réserve d’études confirmant que la protéine HIP/PAP n’accélère pas leur évolution vers l’apparition d’un cancer. Par ailleurs, nous n’avons pas observé d’effet oncogène lors de la surexpression de la protéine humaine dans 3 modèles de souris transgéniques. Des études préliminaires n’ont pas montré d’effet toxique de la protéine HIP/PAP recombinante après injection intra veineuse à la dose de 60µg/kg chez la souris. L'objectif du projet est de comparer deux systèmes de production recombinants (extrapolables industriellement) pour la protéine HIP/PAP humaine en terme de bioactivité. La protéine HIP/PAP ainsi produite sera utilisée pour étendre la preuve de concept. Ce travail est nécessaire avant l’entrée en développement préclinique et les premiers essais cliniques chez l’homme pour traiter les IHC aiguës graves. Le projet se décline en 5 étapes réalisables en 18 mois: