La sénescence cellulaire pulmonaire comme cible pour contrôler le COVID-19 – SENOCOVID

épidémiologiques montrent que les personnes âgées et/ou atteintes de comorbidités sont particulièrement vulnérables. Comprendre les mécanismes biologiques qui sous-tendent cette plus grande vulnérabilité est essentiel pour développer de nouvelles stratégies préventives et thérapeutiques contre le COVID-19. La sénescence cellulaire est un processus clé du vieillissement physiologique et de nombreuses pathologies liées à l’âge. Nos travaux récents montrent que le virus grippal induit une sénescence cellulaire pulmonaire majeure qui contribue aux dommages pulmonaires à court et long termes. Notre hypothèse est que le SARS-CoV-2 est également un puissant inducteur de sénescence pulmonaire qui, combinée à la préexistence de cellules sénescentes chez l’hôte âgé ou fragilisé, contribue à la sévérité de l’atteinte pulmonaire du COVID-19. Nous avons défini deux objectifs.

Nous quantifierons (i) l’accumulation des cellules sénescentes au cours de l’infection par le SARS-CoV-2, (ii) déterminerons la nature des cellules sénescentes et les signatures moléculaires (transcriptome) de cette sénescence et (iii) analyserons l’impact d’une sénescence préexistante et/ou induite sur la réplication virale et les lésions pulmonaires. Deux modèles expérimentaux complémentaires seront utilisés : la souris exprimant l’ACE2 humain, récepteur du virus, et le hamster, hôte naturellement sensible au virus. Afin d’étudier le rôle de la sénescence préexistante, les souris seront traitées par la bléomycine pour générer une sénescence pulmonaire et induire une fibrose, et des hamsters âgés seront comparés à des animaux jeunes. Nos critères porteront principalement sur l’accumulation des cellules sénescentes, la réplication virale, les dommages et l’inflammation pulmonaires causés par l’infection, ainsi que la morbidité et survie des animaux.

Nous évaluerons les conséquences de l’élimination pharmacologique des cellules sénescentes sur la pathologie pulmonaire liée au COVID-19. Deux drogues sénolytiques seront utilisées : le navitoclax et le peptide FOXO4-DR1, qui favorisent l’apoptose sélective des cellules sénescentes selon des mécanismes distincts. Par analogie avec les résultat obtenus avec le virus influenza, nous attendons une action bénéfique du traitement sénolytique sur la réplication virale, les dommages pulmonaires, l’inflammation systémique et la survie des animaux.

Les points forts de notre programme reposent sur : nos résultats préliminaires (grippe), la faisabilité de nos objectifs (modèles et outils disponibles), et la complémentarité des trois équipes participantes. Ce projet, outre son intérêt biomédical (lien entre infection, sénescence et pathologie pulmonaire), pourrait déboucher sur de nouvelles approches thérapeutiques dans la lutte contre le COVID-19, par l’utilisation de drogues sénolytiques, administrables par inhalation dans les formes graves.