Tissues mathématiques : une approche in vitro-in silico pour la conception et la production d'une nouvelle génération de tissus vascularisés à base d'organoïdes – MATISSe

Dans le contexte de l'ingénierie tissulaire et de la médecine régénérative, les organoïdes, qui sont des organes miniatures simplifiés, peuvent être considérés comme des briques élémentaires pour la fabrication de tissus macroscopiques (~mm-cm). Le principal obstacle au processus de mise à l'échelle est l'intégration d'un réseau vasculaire perfusable afin d'éviter la nécrose cellulaire due au manque d'oxygène et de nutriments.
Expérimentalement, nous nous appuierons sur l'expertise de P#2 dans la production sur mesure d’organoïdes grâce à une technique microfluidique brevetée, et sur celle de P#3 dans la production de vaisseaux sanguins artificiels (vesseloïdes).
Contrairement à la majorité des techniques qui reposent sur des lignes directrices empiriques, la méthodologie de MATISSe combine i) une approche expérimentale guidée par l’auto-organisation et le positionnement multicellulaire et ii) une modélisation in silico, qui se nourrira des données expérimentales avant de guider l’optimisation des différentes étapes vers la production du tissu final.
La modélisation mathématique de la croissance et structuration du tissu sera développée dans le cadre de la Thermodynamically Constrained Averaging Theory, une théorie moderne pour les systèmes poreux multiphasiques déjà validée par P#1 dans le domaine de l’oncologie physique. Le tissu vascularisé sera modélisé comme un milieu poreux déformable, réactif et multiphasique à deux compartiments poreux : le premier, appelé extra-vasculaire, est saturé par les populations cellulaires et le liquide interstitiel (mélange d’eau et d’espèces nutritives) ; le deuxième, appelé porosité vasculaire, représente le volume occupé par les vaisseaux où circule un milieu oxygéné. La matrice extracellulaire constitue le « scaffold » solide du milieu multiphasique.
En s’appuyant sur cette synergie in vitro-in silico, l’objectif global de MATISSe est de fournir une méthodologie assistée par ordinateur pour la conception optimisée et multi-échelle d'une nouvelle génération de tissus artificiels vascularisés à base d’organoïdes.
Même si la modélisation expérimentale et mathématique repose sur des caractéristiques biophysiques universelles, nous fournirons une preuve de concept concrète en sélectionnant le foie comme organe/tissu d’étude spécifique. La méthodologie de MATISSe est structurée en trois étapes :
1) La génération d’organoïdes pre-vascularisés qui faciliteront et accélèreront les connections au niveau de la vasculature du tissu.
2) L’étude du comportement d’un organoïde pré-vascularisé à proximité d’un vaisseau sanguin artificiel. Un processus d’angiogenèse, i.e. la création de nouveaux micro-vaisseaux bourgeonnant du vesseloïde, et leur connexion avec les micro-vaisseaux de l’organoïde (anastomose) seront étudiés expérimentalement par imagerie optique en temps réel et modélisés.
3) L’assemblage de plusieurs organoïdes pre-vascularisés autour d’au moins deux vesseloïdes jouant le rôle de veine et d’artère pour générer un tissu vascularisé à plus grande échelle. En effet, après une phase de fusion des organoïdes pre-vascularisés entre eux (coalescence) et d’interconnexion entre les différents systèmes micro- et macro-vasculaire, un tissu de taille millimétrique perfusé, sera obtenu.
Notre consortium, coordonné par un mathématicien appliqué expert en matériaux poreux, est complété par i) un physicien expert en ingénierie tissulaire et en biophotonique, et ii) une biologiste experte en angiogenèse et en modèles cellulaires 3D.
Notre combinaison vise à proposer des règles de conception optimisées et robustes. Grâce à l’appui de la modélisation mathématique, les résultats expérimentaux attendus constitueront une avancée majeure dans le domaine de l’ingénierie tissulaire. Réciproquement, grâce à l’appui d’expériences contrôlées, le modèle mathématique attendu sera une pièce importante et versatile dans la réalisation de jumeaux numériques de tissus biologiques.