Élucider les mécanismes moléculaires du récepteur intestinal Guanylyl Cyclase C – InteReSt

Le récepteur humain Guanylyl Cyclase C (GC-C) régule l'homéostasie intestinale. Son dérèglement entraîne de nombreuses maladies gastro-intestinales telles que l'iléus méconial, des syndromes diarrhéiques chroniques ou le cancer colorectal (deuxième cancer le plus mortel au monde). GC-C est hyperactivé par des entérotoxines bactériennes, ce qui entraîne la diarrhée du voyageur, une des causes majeures de mortalité infantile dans les pays en voie de développement. GC-C est donc une cible thérapeutique importante avec deux médicaments agonistes de GC-C pour traiter des syndromes de constipations sévères. Cependant, il reste un énorme besoin en clinique pour cibler GC-C dans les maladies diarrhéiques et les cancers colorectaux. Néanmoins, le développement de nouvelles solutions thérapeutiques ciblant GC-C est entravé par notre faible compréhension des mécanismes moléculaires de GC-C.

La liaison d'un ligand au domaine extracellulaire de GC-C induit la synthèse intracellulaire de GMPc, et la liaison d'ATP au domaine pseudokinase intracellulaire augmente l’activité de GC-C, selon un mécanisme qui reste mal compris principalement en raison du manque d’informations structurale pour GC-C.

Le projet InteReSt (Intestinal guanylate cyclase-c Receptor Structure) vise à décrypter les mécanismes moléculaires de GC-C et à comprendre comment sa fonction est déréglée dans les maladies humaines. Pour cela, notre objectif est d’obtenir les premières informations structurales du récepteur GC-C, par Cryo-EM, qui seront validées par mutagenèse dirigée couplée à une caractérisation biochimique et fonctionnelle de GC-C, in vitro et en cellules, afin d’obtenir une meilleure compréhension du fonctionnement de GC-C.

Le projet InteReSt conduira à des avancées majeures dans notre compréhension fondamentale de la biologie humaine et pourrait ouvrir de nouvelles perspectives pour traiter des maladies intestinales qui affectent des millions de personnes dans le monde.