Rho GTPases et maladies cutanées rares – RIDES

Les petites GTPases de la famille Rho, leurs régulateurs et leurs effecteurs assemblent des plates-formes moléculaires à la surface de membranes, qui contrôlent de multiples voies de signalisation. Ces plates-formes de signalisation interviennent dans de nombreuses fonctions et processus physiologiques de la cellule, tels que la régulation du cytosquelette, l'adhésion, la migration ou le cycle cellulaire. À l'instar de ces fonctions majeures, leurs dérégulations peuvent être à l'origine de pathologies humaines telles que des cancers ou des anomalies du développement. Cependant, la façon dont les défauts moléculaires dans les voies Rho résultent en des symptômes cliniques est extrêmement complexe et reste mal comprise. Dans ce projet, nous avons identifié des patients présentant des mutations faux-sens des petites GTPases CDC42 et RHOA, ainsi que de régulateurs en amont (le facteur d’échange DOCK1, qui stimule leur activation par l’échange GDP / GTP, et Galpha13, une sous-unité d’une protéine G hétérotrimérique qui recrute un Rho GEF), qui entraînent toutes une gamme de maladies cutanées invalidantes, souvent accompagnées de symptômes inflammatoires. Ces maladies rares de la peau offrent une opportunité unique de comprendre le fonctionnement des circuits moléculaires de Rho GTPases depuis la molécule jusqu’au malade. Dans ce but, ce projet regroupe quatre laboratoires représentant une gamme inhabituelle d'expertises complémentaires, comprenant la biochimie et la biologie structurale, la biologie cellulaire, la génétique et la médecine. Ce consortium étudiera le paysage mutationnel des voies Rho dans une cohorte unique de patients présentant des troubles cutanés, identifiera les défauts biochimiques et cellulaires associés aux mutations et enfin déterminera l'impact des mutations sur les voies de signalisation régulées par les Rho GTPases dans les cellules et dans un modèle génétique in vivo.
Le projet devrait donc avoir un impact sur la recherche fondamentale et translationnelle de plusieurs manières. Grâce à son approche multi-échelles, il devrait offrir une compréhension sans précédent des fonctions des Rho GTPases et de leur dialogue avec les principales voies de signalisation. De ce fait, il devrait avoir un impact important sur la vaste communauté de chercheurs travaillant dans la biologie des petites GTPases. D’autre part, il devrait fournir des protocoles expérimentaux intégrés pour déchiffrer les défauts moléculaires chez les patients atteints de maladies causées par des mutations des GTPases. Ces maladies sont de plus en plus reconnues, comme en témoignent les résultats de la cohorte MUSTARD du centre de référence pour les dermatoses mosaïques à Dijon, qui représentent un modèle médical unique de maladies rares. Enfin, il devrait permettre de concevoir de nouveaux traitements médicamenteux ciblés pour ces patients, et éventuellement pour des maladies auto-inflammatoires plus courantes, visant directement leurs défauts fonctionnels et moléculaires. Nos résultats préliminaires suggèrent qu’une telle approche pourrait inclure la réutilisation de médicaments déjà approuvés sur le marché.