Les interneurones corticaux à somatostatine comme cible thérapeutique dans la maladie de Parkinson – SMASHPARK

Dans la maladie de Parkinson, la stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique (DBS-STN) est un traitement chirurgical efficace, mais qui ne bénéficie qu'à 5-10 % des patients principalement en raison de son caractère invasif. Il est donc crucial d'identifier des cibles thérapeutiques moins invasives, pouvant bénéficier au plus grand nombre. Un faisceau de preuves indiquent une hyperactivité des neurones pyramidaux ainsi qu’un effet cortical de la DBS-STN. Nous avons montré que la DBS-STN normalise l'hyperactivité pathologique des cellules pyramidales du cortex moteur, tout en activant les interneurones GABAergiques à somatostatine et en inhibant les interneurones à parvalbumine. De plus, l'opto-activation in vivo des interneurones à somatostatine atténue les symptômes moteurs dans un modèle de rongeurs parkinsoniens (Valverde et al., 2020). L'activation des interneurones à somatostatine corticaux est donc une cible prometteuse pour atténuer les dysfonctionnements moteurs dans un modèle de rongeur parkinsonien et constituerait une alternative moins invasive que la DBS-STN.
Notre projet consiste maintenant à analyser plus en détail les effets des interneurones à somatostatine sur l'hyperactivité pathologique des cellules pyramidales et leur propriétés membranaires, puis à réaliser une stimulation optogénétique trans-crânienne des interneurones à somatostatine corticaux à l'aide de micro-LEDs, à optimiser les paramètres de stimulation, et à développer une stimulation adaptative en boucle fermée, et ce dans deux modèles parkinsoniens : 6-OHDA rongeurs (équipe 1) et MPTP primates non-humains (équipe 2). Nous combinerons l'électrophysiologie in vivo et l'imagerie biphotonique, l'optogénétique, la modélisation mathématique et les tâches comportementales.
Notre projet devrait permettre de proposer une alternative à la DBS-STN qui pourrait bénéficier au plus grand nombre de patients parkinsoniens.