Remodelage des microtubules par la spastine : Des anomalies du développement à la neurodégénérescence – SpasTract

Les maladies neurologiques ont longtemps été scindées entre les troubles neurodéveloppementaux à apparition précoce et les phénotypes dégénératifs à apparition tardive. Cependant, l'avancée de nos connaissances sur les mécanismes régissant le développement et l'homéostasie neuronale a progressivement remis en cause cette classification en révélant des liens moléculaires étroits entre ces différentes affections dont un en pleine émergence : le disfonctionnement des microtubules. Cela souligne la nécessité de décrypter le rôle des protéines liées aux microtubules et responsables de maladies neurodégénératives au cours du développement neuronal afin de nous éclairer sur l'étiologie et le traitement de ces maladies.Des mutations perte de fonction hétérozygotes du gène SPG4, codant l’enzyme de cassure des microtubules spastin sont à l’origine de Paraplégie Spastique Héréditaire (PSH), une maladie dégénérative du tractus cortico-spinal encore incurable. Une stratégie pour pallier l’haplo-insuffisance en spastin serait de stimuler l’activité de la spastin résiduelle à un stade précoce de la maladie. Dans ce contexte, nous avons identifié la spastin comme un effecteur d'une voie de signalisation essentielle au développement du tractus cortico-spinal. Notre projet utilisera une combinaison originale de systèmes biologiques (acellulaire, souris spastin KO, neurones dérivés d’iPS de patients) et de techniques de pointe en imagerie pour : (i) étudier le rôle de la spastin dans le développement du tractus cortico-spinal à l’échelle de la molécule, de la cellule et du circuit et (ii) évaluer la capacité d’effecteurs clés de cette signalisation, choisis pour leur potentiel à stimuler l’activité de la spastin in vitro, à prévenir la dégénérescence axonale dans des modèles cellulaires et murins. Ce projet apportera une vision nouvelle sur l'étiologie des PSH et identifiera des cibles thérapeutiques pour prévenir la dégénérescence axonale causée par une haplo-insuffisance en spastin.