Actinopathies liées aux déficits en DOCK11 – ActiDOCK

L'actine est un composé cellulaire qui forme des fibres qui soutiennent le squelette des cellules (cytosquelette). Le remodelage de l'actine est un processus biologique qui permet à la cellule de se déplacer et de se déformer pour migrer dans les tissus de l'organisme. Ce processus est finement régulé par des signaux intracellulaires et notamment par les protéines DOCK (Dedicator of Cytokinesis). Des mutations du gène DOCK8 sont retrouvées chez des patients qui présentent un déficit immunitaire avec une grande susceptibilité à des infections virales. Elles sont la conséquences d'un défaut de migration de certains globules blancs dans les tissus infectés. Nous avons récemment identifié, chez des patients atteints de maladies auto-immunes, des mutations du gène DOCK11, dont la fonction cellulaire est encore imparfaitement comprise. Nos résultats préliminaires indiquent que le déficit en DOCK11 est associé à une déformation de l'architecture cellulaire et à une mobilité abérantes des cellules de patients. Cette découverte permet d'identifier une nouvelle pathologie associée à une anomalie du cytosquelette d'actine (Actinopathie) dans un contexte de maladies auto-immunes, suggérant que DOCK11 pourrait être essentiel aux cellules assurant la tolérance immunitaire. Afin de mieux comprendre le rôle de DOCK11, nous allons réaliser des études moléculaires et fonctionnelles sur les cellules de patients porteurs de mutations de DOCK11, et nous les comparerons aux cellules de patients porteurs de mutations de DOCK8, et de WASP, retrouvées dans des actinopathies lié au système immunitaire. Ce projet va permettre de réaliser une cartographie moléculaire fine de ces pathologies, de mieux comprendre la fonction physiologique de DOCK11 et potentiellement d'identifier des cibles thérapeutiques spécifiques de cette maladie auto-immune sévère de l'enfant.