Protégeons nos muscles vieillis par le sepsis : bloquons notre RAGE – POSSAR

Les survivants du sepsis – infection sévère menant en soins intensifs – sont de plus en plus nombreux en raison d'une meilleure prise en charge et d'une population âgée croissante. Toutefois, leur séjour en réanimation cause des conséquences durables (syndrome post-soins intensifs) qui accélèrent le vieillissement physiologique et altèrent le pronostic à long terme. En particulier, les survivants développent pendant leur séjour à l'hôpital une faiblesse musculaire qui persiste des mois après la sortie des soins intensifs. Comme dans le vieillissement physiologique, dysfonctionnement mitochondrial et inflammation sont des processus clés dans la faiblesse acquise post-réanimation. Les données de notre équipe et d'autres suggèrent que l'inhibition du récepteur aux produits avancés de glycation (Receptor for Advanced Glycation End-products - RAGE) réduirait ces anomalies. Par conséquent, nous avons pour objectif d'étudier les effets de l’inhibition de RAGE sur la faiblesse musculaire induite par le sepsis et de comprendre les mécanismes sous-jacents. Aussi, plusieurs obstacles doivent être levés : (i) développer un modèle de sepsis pertinent cliniquement et provoquant une faiblesse musculaire, (ii) développer des inhibiteurs spécifiques contre le RAGE, et (iii) développer un dispositif permettant de tester ces molécules sur du muscle humain.
Pour ce faire, nous allons utiliser des modèles cellulaires (myoblastes murin et humain soumis à différenciation), animaux (sepsis induit chez la souris par injection de selles hétérologues) et humains (développement de muscle humain par ingénierie tissulaire à partir de biopsies de patients) de faiblesse musculaire induite par le sepsis. La modulation du RAGE sera obtenue par invalidation génétique ou la synthèse d’inhibiteurs pharmacologiques du RAGE synthétisés au sein du consortium. Nous espérons montrer que l’inhibition du RAGE améliore les paramètres mitochondriaux, réduit l'inflammation et la sénescence, atténue les voies de signalisation liées à RAGE et restaure la fonction globale du muscle squelettique. En développant le premier modèle de faiblesse musculaire post-septique issu de la bio-ingénierie tissulaire et dérivé de patients en soins intensifs, nous ferons progresser nos nouveaux inhibiteurs brevetables vers la clinique. Nous espérons faire un pas vers une médecine personnalisée dans le cas de la faiblesse acquise après une hospitalisation en soins intensifs.
Cette étude est capitale pour comprendre la physiopathologie du vieillissement musculaire accéléré par le sepsis, et pour proposer un nouveau traitement individualisé contre une caractéristique clé du syndrome post-réanimation. A longue échéance, nous espérons ainsi améliorer la qualité de vie du patient et sa survie à long-terme.