Étude structurale et fonctionnelle intégrative des deux principales histidine kinases contrôlant les modes d'infection de PA – TARGETS

Pseudomonas aeruginosa (PA) est un des principaux pathogènes opportunistes humains. Il infecte les patients immunodéprimés, les malades atteints de mucoviscidose et est à l’origine de nombreuses infections nosocomiales dans le monde entier. PA provoque des infections aiguës et chroniques. Le choix entre ces deux modes d'infection dépend de la capacité de PA à passer d'un mode de vie planctonique (nageant librement) à un mode de vie sédentaire (vivant dans une communauté appelée biofilm). Chez PA, la transition entre ces deux modes de vie est finement régulée par des réseaux de régulation complexes impliquant plusieurs systèmes de régulation à deux composants. Cette proposition est centrée sur le réseau de transduction du signal GacS qui contrôle la formation de biofilm et l'expression des gènes de virulence. Dans ce réseau, deux senseurs kinases trans-membranaires, GacS et RetS, agissent de façon antagoniste via une série de mécanismes biochimiques impliquant des interactions multi-modulaires des deux côtés de la membrane.
Le but du projet est de réaliser une caractérisation fonctionnelle et moléculaire de ce système de régulation et identifier des petites molécules pouvant interférer avec ce réseau. Nous utiliserons des approches interdisciplinaires, comprenant la génétique, la microbiologie, la biochimie, la biologie structurale et la microscopie cellulaire. Déchiffrer les déterminants moléculaires responsables de la voie de signalisation GacS-RetS et identifier les molécules inhibitrices de ce réseau contribuera au développement de nouvelles molécules antibactériennes qui permettront de contrôler la pathogénicité de PA.