Les vésicules extracellulaires enrichies en adiponectine : une thérapie anti-diabétique innnovante – EVADIPO

L'adiponectine (Adpn) est une adipokine qui présente des propriétés insulino-sensibles dont la sécrétion est très fortement diminuée en conditions d’obésité. Elle est une cible très prometteuse pour lutter contre les complications cardiométaboliques associées au diabète de type 2 (DT2). Cependant, la conception d’analogues pharmacologiques de l’Adpn s’est jusqu’ici soldée par un échec lié aux difficultés rencontrées pour synthétiser des formes actives oligomériques stables de cette adipokine. Le rationnel scientifique d’EVADIPO repose sur les données obtenues par la coordinatrice (S Le Lay, Inserm UMR1087, Institut du Thorax, Nantes) qui démontrent le transport de formes oligomériques bioactives d’Adpn par les vésicules extracellulaires (VEs) dérivées du tissu adipeux (TA). Cette Adpn vésiculaire se distribue essentiellement à la surface de ces VEs et sa quantité est fonction de l'adiponectinémie du patient/animal. De manière intéressante, l'Adpn associée aux VEs est plus stable que sa forme soluble dans le plasma et conserve ses propriétés insulino-sensibilisatrices in vitro et in vivo. Ainsi, des VE dérivées de TA de souris minces (enrichies en Adpn) sont capables de contrecarrer l'insulino-résistance développée par des souris obèses.

EVADIPO vise à développer une approche pharmacologique innovante basée sur l'administration de VEs exposant des formes métaboliquement actives d’Adpn. Notre projet s'appuie sur un partenariat académique Inserm UMR1087/Ciloa (industriel) qui vise à raffiner la production de VEs portant l'Adpn et à établir la preuve de concept du potentiel thérapeutique de ces vésicules sur le DT2 afin de paver leur développement clinique en adaptant la production des VEs aux normes de qualité « GMP-like », nécessaire aux futures études précliniques.

Nos objectifs reposent sur quatre « work-packages », encadrés par un work-package dédié au management et à la coordination d'EVADIPO :

WP1- Produire à façon des VEs enrichies en Adpn (VE-Adpn+) en partenariat avec Ciloa, propriétaire d’une technologie brevetée utilisant un peptide pilote (PP) permettant un ciblage spécifique de l'Adpn à la surface des VEs. Sur la base de tests cellulaires fonctionnels, la (ou les) constructions chimériques permettant la production de VE-Adpn+ induisant les effets insulino-sensibilisateurs les plus puissants seront retenues.

WP2- Révéler le potentiel thérapeutique des VE-Adpn+ en étudiant leur capacité à contrecarrer les altérations cardiométaboliques associées au DT2. La dose thérapeutique de VE-Adpn+ ainsi que leur délivrance seront optimisées avant d'explorer leurs effets cardiométaboliques bénéfiques dans des souris diabétiques présentant des complications métaboliques avancées (souris obèses suite à un régime gras ou souris lipodystrophiques invalidées pour la seipine).

WP3- Élucider les mécanismes moléculaires sous-jacents aux effets insulino-sensibilisateurs des VE-Adpn+ en explorant leur biodistribution, leur cinétique, leur interaction et les voies de signalisation dans des modèles cellulaires pertinents.

WP4- Optimiser la production de grandes quantités de VE-Adpn+ de très haute qualité satisfaisant aux normes « GMP-like » afin de paver leur futur développement thérapeutique.

Notre double partenariat, associant des compétences sur la physiopathologie du DT2 et l’ingénierie fonctionnelle des VEs, apportera la preuve de concept du potentiel thérapeutique des VE-Adpn+ à visée des patients diabétiques.