Comprendre les mécanismes physiopathologiques associés aux mutations du TIM-3 – TIM3-PHYSIOPAT

Récemment, nous avons identifié des mutations faux-sens dans le gène HAVCR2 (codant pour TIM-3) comme cause génétique d'une nouvelle pathologie, caractérisée par une lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH) associée à un lymphome T sous-cutané à type de panniculite (SPTCL).
Le HLH est une maladie rare, potentiellement mortelle, qui se manifeste par une activation incontrôlée du système immunitaire. Le SPTCL est un lymphome cutané à cellules T non hodgkinien peu fréquent qui affecte le tissu adipeux sous-cutané.
TIM-3 agit comme un point de contrôle immunitaire négatif en inhibant la réponse immunitaire. Les mutations du gène TIM-3 identifiées chez les patients altèrent la conformation de la protéine, empêchant son expression à la membrane plasmique sur les cellules des patients. En accord avec le rôle de régulateur immunitaire de TIM-3, les patients présentent une activation immunitaire persistante et une production accrue de cytokines inflammatoires.
Le projet TIM-3-PHYSIOPAT vise à caractériser les mécanismes maintenant l'homéostasie immunitaire et prévenant le développement du HLH et du SPTCL. Nous visons (i) à identifier de nouvelles causes génétiques à l'origine de cette pathologie, (ii) à identifier la ou les voies de régulation immunitaire prévenant le développement du HLH et du SPTCL, et (iii) à dévoiler le ou les mécanismes physiopathologiques responsables de cette grave maladie. Pour ce faire, nous utiliserons des échantillons de patients et un modèle animal qui récapitule la pathologie humaine, Nous utiliserons une approche transcriptomique unicellulaire et des essais fonctionnels in vivo. Cette approche nous permettra de révéler les signatures transcriptionnelles associées au développement de cette maladie grave.
Dans l'ensemble, notre projet vise à améliorer le diagnostic en identifiant des mutations dans de nouveaux gènes, et à ouvrir la voie au développement de stratégies thérapeutiques plus efficaces