Évaluation moléculaire et cellulaire du potentiel anti-fibrotique des thérapies à base d'oligonucléotides anti-sens – MIR-ASO

En l’absence de traitements curatifs contre la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), des efforts doivent être faits pour tester et mieux caractériser de nouveaux candidats médicaments anti-fibrotiques. Le développement récent de thérapies ciblant l'ARN à l'aide d'oligonucléotides modifiés chimiquement (ASO) montre des résultats cliniques prometteurs dans le traitement de plusieurs maladies. Cette approche est pertinente pour cibler les ARN non codants (ARNnc). Nos données récentes ont mis en évidence l'importance d'une famille d'ARNnc comme régulateurs spécifiques clés de la voie TGF-? et de l'activation des myofibroblastes (MYFs) au cours de la pathogenèse des troubles fibroprolifératifs, dont la FPI. Le ciblage de ces ARNnc à l'aide de thérapies à base d'ASO apparaît comme une option thérapeutique attrayante et les études précliniques montrent des données encourageantes, mais ces approches nécessitent des développements supplémentaires pour être transposées en clinique. Notre principal objectif est d'optimiser l'administration des ASO thérapeutiques et d'étudier leur spécificité dans des modèles murins de fibrose pulmonaire. L'imagerie non invasive fournira des données uniques sur la biodistribution des ASO, ainsi que sur le pic d'efficacité thérapeutique. Des approches pharmacogénomiques à l’échelle de la cellule unique seront ensuite utilisées pour évaluer l'efficacité et la spécificité de nos candidats médicaments, ce qui permettra de mieux comprendre leur mécanisme d'action et leurs effets hors cible dans les différentes populations cellulaires du poumon fibrotique. Enfin, comme première preuve de concept pour valider cette approche thérapeutique dans un contexte humain, la meilleure formulation d'ASO sera évaluée dans des fibroblastes pulmonaires primaires dérivés de poumons de patients IPF en utilisant diverses approches, dont la transcriptomique unicellulaire afin de capturer l'effet de la molécule sur la plasticité de ces cellules mésenchymateuses. Notre projet améliorera les connaissances actuelles sur l'administration et la sécurité des ASO, mais devrait également permettre de mettre en évidence les circuits de régulation associés aux ARNnc pendant la différenciation/dé-différenciation des MYF et leurs interactions potentielles avec les voies de développement (?-caténine, TGF-? / SMAD, FGFs) réactivées dans la FPI.