Molécules bioactives promouvant l’oligodendrogenèse dans des modèles de lésion cérébrale néonatale – NeoReGen

Les lésions cérébrales des grands-prématurés (LCGP) constituent un problème majeur de santé publique, car de nombreux enfants développent des déficits cognitifs et neuropsychiatriques. La période de développement périnatal est une période intense d’oligodendrogénèse et de myélinisation qui est fortement perturbée chez de nombreux enfants grands-prématurés. Grâce à une analyse pharmacogénomique novatrice, nous avons identifié de nouvelles petites molécules bioactives favorisant l'oligodendrogenèse en agissant sur leur prolifération ou maturation. Nous avons validé ces molécules chez la souris, à l’aide d’approches in vitro (cultures de progéniteurs neuraux et oligodendrogliaux), ex-vivo (cultures de tranches de cervelet) et in vivo (modèle de démyélinisation focale chez la souris adulte). Dans ce nouveau projet, nous évaluerons si les changements transcriptionnels induits par ces deux molécules approuvées par la FDA peuvent avoir des effets néfastes sur des lignages autres que le lignage oligodendroglial, et présentent une efficacité distincte selon le contexte pathologique, ou l'espèce (contexte murin vs. humain). Pour ce faire : 1) nous explorerons les effets secondaires potentiels de ces molécules sur les cellules souches neurales endogènes et leurs capacités neurogéniques à long terme, dans un modèle d'hypoxie néonatale ; 2) nous compléterons cette étude préclinique à l’aide de deux modèles de LCGP qui aboutissent à une dysmyélinisation, mais via des mécanismes distincts impliquant une inflammation ou une perturbation métabolique; enfin 3) nous apporterons la preuve de concept que ces médicaments ont des activités similaires dans les cellules humaines, en utilisant des cultures 3D (organoïdes) favorisant l’oligodendrogenèse. Au total, ces objectifs permettront de valider le repositionnement thérapeutique de deux molécules approuvées par la FDA pour le traitement des LCGP, et potentiellement pour d’autres maladies démyélinisantes telles que la Sclérose en Plaques.