Exploration des mécanismes de formation des frontières et de morphogenèse septale à l'interface entre les champs cardiaques – HEARTBOUND

Les malformations cardiaques congénitales touchent 1 % des naissances avec un impact majeur sur la mortalité et la morbidité. Les anomalies les plus fréquentes affectent les septa (ou cloisons) qui séparent les circulations pulmonaire et systémique. Malgré cet importance clinique, les mécanismes de morphogenèse des septa sont mal compris. Les septa se forment à la frontière entre le myocarde du premier champ cardiaque (FHF) et les cellules du second champ cardiaque (SHF). De nouveaux résultats montrent que la coexpression transitoire des régulateurs FHF et SHF, suivie d'une régulation négative des gènes SHF, définit précisément les sites de septation. Ces résultats indiquent que l'interface entre les champs cardiaques est un organisateur de frontières et orchestre la septation. Cependant, les gènes effecteurs en aval qui contrôlent la formation de la frontière et initient la morphogenèse septale n'ont pas encore été identifiés. L'objectif de notre projet est de découvrir comment l'interface du champ cardiaque établit une frontière et dirige la morphogenèse septale. En utilisant des analyses fonctionnelles et de lignage génétique chez la souris, de l'imagerie quantitative, la transcriptomique spatiale, ainsi que la culture d'embryons et de gastruloïdes comme modèle in vitro, nous disséquerons les événements génétiques et cellulaires régulant 1) la formation de la frontière à l'interface du FHF et SHF et 2) la morphogenèse du septum interventriculaire musculaire. Notre approche expérimentale s'appuie sur de nouvelles découvertes selon lesquelles la régulation à la baisse de l'expression des gènes Hox délimite les primordia septaux le long d'une frontière commune et que la signalisation par l'acide rétinoïque est nécessaire pour la morphogenèse du septum ventriculaire. Nos résultats fourniront des informations fondamentales sur les mécanismes de l'organogenèse et un nouveau paradigme pour comprendre les origines des malformations cardiaques congénitales.