Pourquoi diable deux types d'épissage? – MIN_SPLICING

Les variants RNU4ATAC bialléliques sont responsables de 3 maladies récessives du développement très rares : les syndromes de Taybi-Linder (TALS, ou nanisme primordial microcéphalique osteodysplastique de type 1 (MOPD1)), Roifman (RFMN) et Lowry-Wood (LWS). Outre leurs traits cliniques communs (microcéphalie, retard de croissance, dysplasie squelettique, déficience intellectuelle), TALS est le plus sévère avec de multiples anomalies cérébrales et une mort précoce. RNU4ATAC est un gène non codant transcrit en U4atac, un ARNsn composant du splicéosome mineur impliqué dans l’épissage de 850 introns mineurs (ou U12) situés dans 700 gènes humains.
À la suite de la découverte de mutations RNU4ATAC dans TALS, notre équipe a entrepris d’identifier les gènes U12 importants pour le développement intra-utérin, et plus particulièrement cérébral, à comprendre les bases physiopathologiques et moléculaires des syndromes associés à RNU4ATAC, et à déterminer quel rôle l’épissage mineur joue dans la régulation des gènes. Pour cela, nous avons développé des approches multiples de phénotypage, imagerie, transcriptomique, dans des modèles de cellules de patients et de poisson-zèbre (KD et KO).
Récemment, nous avons découvert des mutations RNU4ATAC chez deux patients avec une suspicion de syndrome de Joubert, une ciliopathie, suggérant un lien inattendu (confirmé in vivo dans le poisson) entre TALS, l’épissage mineur et le cil primaire. À l’avenir, nous allons étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents conduisant à des défauts du développement cérébral, le rôle joué par les cils dans ceux-ci, et poursuivre la caractérisation de la dérégulation de l’expression des gènes résultant d’une déficience en épissage mineur. Pour cela, nous complèterons nos modèles biologiques avec des iPSC humains mutés pour RNU4ATAC, qui peuvent former spontanément des organoïdes cérébraux, et des poissons KI afin d’avoir une expression à long terme des mutations d'U4atac.