Mécanismes d'inhibition du ribosome par les antibiotiques contexte-dépendants – RibioTiX

Le ribosome bactérien est une cible majeure des antibiotiques. Bien que les antibiotiques qui ciblent le ribosome aient généralement été considérés comme des inhibiteurs généraux de la traduction qui empêchent la synthèse de toutes les protéines avec la même efficacité, une vision plus nuancée de l'action des antibiotiques a émergé ces dernières années. En effet, les ribosomes interagissent avec de nombreux ligands au cours de la traduction et il est de plus en plus clair que certains antibiotiques ciblant le ribosome affectent la synthèse des protéines d'une manière dépendante du contexte. Nous proposons ici d'évaluer systématiquement la capacité de la plupart des principales classes d'antibiotiques ciblant les ribosomes à avoir un impact sur la traduction de manière contextuelle, et de réévaluer les mécanismes d'action de ces antibiotiques en conséquence. Pour ce faire, nous utiliserons la technique dite de « inverse toeprinting » pour cartographier le blocage des ribosomes en présence de plus de deux douzaines d'antibiotiques, ainsi que la biochimie et la cryo-EM à haute résolution pour déterminer les mécanismes d'action dépendants du contexte de 3 à 5 antibiotiques. Ce faisant, nous fournirons les détails moléculaires nécessaires au développement d'antibiotiques améliorés en utilisant une approche basée sur la structure.