RA-COVID-19 V17 - Recherche - Action Coronavirus disease 2019 - Vague 17

Exploration de l'atteinte microVAsculaire du SDRA COvid-19 – VASCO

VASCOV Exploration de l'atteinte microVAsculaire du SDRA COVid-19

Les dommages endothéliaux et l'activation de la coagulation au niveau microvasculaire pulmonaire peuvent jouer un rôle important dans la physiopathologie du SDRA COVID-19. Le projet vise à étudier de manière prospective à la fois les marqueurs physiologiques pulmonaires au chevet du patient (principalement l'espace mort alvéolaire) et les marqueurs biologiques de la coagulopathie et de la dysfonction endothéliale chez les patients atteints de SDRA COVID-19 et non COVID-19.

Etablir que l'espace mort alvéolaire est significativement plus élevé chez les patients atteints de SDRA COVID-19, en comparaison aux patients atteints de SDRA non-COVID-19.

Etablir la valeur pronostique de l'espace mort-alvéolaire (mesuré itérativement) chez les patients atteints de SDRA COVID-19 et non-COVID-19.<br />Etablir les influences respectives des paramètres biologiques d'atteinte endothéliale, des paramètres biologiques de coagulopathie, des paramètres réglés sur le respirateur artificiel sur la valeur de l'espace mort alvéolaire; chez les patients atteints de SDRA COVID-19 et non-COVID-19. <br />Etablir la valeur pronostique des paramètres biologiques d'atteinte endothéliale et de coagulopathie chez les patients atteints de SDRA COVID-19 et non-COVID-19.<br />Critères d'évaluation secondaire:<br />• Espace mort physiologique<br />• Cellules endothéliales circulantes<br />• D-dimères<br />• Facteur Willebrand: valeur antigénique, activité, profil multimérique<br />• Composants du système fibrinolytique (plasma et liquide de lavage broncho-alvéolaire)<br />• Composants des NETs (Neutrophil Extracellular Traps) (plasma et liquide de lavage broncho-alvéolaire)<br />• Fragments des protéines d'intérêt clivés par l'élastase (plasma et liquide de lavage broncho-alvéolaire)<br />• E-selectin, endoglin, VEGF-A, VEGFR-2, Angiopoietin -1 et -2, cKit and SDF-1<br />• Récepteur endothélial soluble à la protéine C (sEPCR)<br />• Virémie SARS-CoV-2 (SDRA COVID-19)<br />• Paramètres réglés sur le respirateur artificiel<br />• Paramètres de mécanique respiratoire<br />• Paramètres d'échanges gazeux<br />• Survie à J90<br />• Durée d'assistance respiratoire<br />• Durée de séjour (en réanimation, d'hospitalisation)

La visite de sélection: entre 1 heure et au plus tard 2 jours avant la visite d’inclusion.
Visites de suivi de la recherche:
La 1re visite de suivi (J0) de la recherche aura lieu dans les 24 heures suivant l'inclusion
Les visites suivantes (J1, J2, J3, …, Jx) auront lieu pendant toute la durée de ventilation mécanique invasive:
• Scores de gravité clinique SAPSII et SOFA: J0 uniquement
• Statut vivant/décédé
• Statut: patient sous ventilation mécanique invasive: oui/non
Pour les patients sous ventilation mécanique invasive et jusqu'à J28 après l'inclusion:
• Examen clinique: pression artérielle, fréquences cardiaque et respiratoire, température corporelle,
• Paramètres d'assistance respiratoire
• Scores de sédation et d'analgésie (RASS, BPS)
• Gazométrie artérielle
• ECG
• Enregistrement des données du respirateur artificiel pour mesure de l'espace mort alvéolaire
• Bilan biologique sanguin dans le cadre de l'étude: réalisé à J0 puis tous les 3 +/-1 jours:
o Cellules endothéliales circulantes (CEC)
o D-dimères
o Facteur Willebrand
o Composants du système fibrinolytique
o Composants des NETs (Neutrophil Extracellular Traps
o Fragments des protéines d'intérêt clivés par l'élastase
o Protéomique endothéliale
o Virémie SARS-CoV-2 (SDRA lié au COVID-19) par PCR digitale en microgoutelettes
o Quantification absolue du marqueur de méthylation circulant spécifique pulmonaire (SDRA lié au COVID-19 ou non lié au COVID-19) par PCR digitale en microgouttelettes
o Prélèvements pour dosages (composants du système fibrinolytique, composants des NETs, fragments des protéines d'intérêt clivés par l'élastase) sur liquide de lavage broncho-alvéolaire: le jour de l'examen

Visite de fin de la recherche à J90
o Statut vivant/décédé
o Si décédé: Date du décès
o Nombre de jours sous ventilation mécanique invasive après l'inclusion
o Nombre de jours sous ventilation mécanique invasive après l'admission en réanimation
o Jour(s) de la ou des extubation(s) trachéale(s)
o Jour(s) de la ou des réintubation(s) trachéale(s) éventuelle(s)
o Durée d'hospitalisation en réanimation
o Durée d'hospitalisation totale

en attente

en attente

en attente

Les lésions endothéliales et l'activation de la coagulation au niveau microvasculaire pulmonaire pourraient jouer un rôle important dans la physiopathologie du SDRA COVID-19. Le projet vise à étudier de façon prospective et conjointe les données physiopathologiques pulmonaires (principalement l'espace-mort alvéolaire) et les marqueurs biologiques de coagulopathie et de dysfonction endothéliale chez les patients atteints de SDRA COVID-19 et non- COVID-19.
En décembre 2019, une épidémie causée par un nouveau coronavirus s'est produite à Wuhan et s'est propagée rapidement dans toute la Chine, avec une évolution vers une pandémie mondiale. Initialement appelé nouveau coronavirus 2019 (2019-nCoV), le virus a ensuite été officiellement nommé Coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) par l'OMS. Le 30 janvier 2020, l'OMS a déclaré l'épidémie de SARS-CoV-2 comme une urgence de santé publique de portée internationale. Comparé au SARS-CoV, qui a provoqué une épidémie de SRAS en 2003, le SARS-CoV-2 a une capacité de transmission plus élevée. Les manifestations cliniques des formes sévères de SARS-CoV-2 sont dominées par les symptômes respiratoires, conduisant dans les cas les plus graves au syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). Mieux appréhender les mécanismes impliquées dans les défaillances respiratoires, vasculaires et microvasculaires induites par le SARS-CoV-2 est donc d'une importance capitale.
Une coagulopathie est observée dans les cas les plus graves d'infection par le SARS-CoV-2, y compris des niveaux significativement plus élevés de D-dimères dans les formes sévères et les décès par rapport aux survivants. En conséquence, l'hypothèse de microthromboses tissulaires a d'abord été proposée pour les lésions rénales. Par la suite, des complications thrombotiques pulmonaires ont été rapportées à la fois au niveau artériel pulmonaire et au niveau de l'endothélium capillaire pulmonaire. Le dysfonctionnement endothélial (déclenché par l'infection virale des cellules endothéliales) et ses conséquences microthrombotiques pourraient ainsi jouer un rôle majeur dans l'atteinte respiratoire du SARS-CoV-2. En effet, le récepteur ACE2 est fortement exprimé dans les cellules pulmonaires, préférentiellement les cellules alvéolaires de type II, mais également les cellules endothéliales pulmonaires. L'infection des cellules endothéliales pourrait provoquer une lésion et une activation de l'endothélium pouvant déclencher l'activation de la coagulation.
Les cellules endothéliales circulantes (CEC) sont des marqueurs de lésions endothéliales sévères et peuvent agir comme des marqueurs non invasifs du dysfonctionnement vasculaire pulmonaire au cours d'une infection par le SARS-CoV-2, à côté d'autres marqueurs biologiques du dysfonctionnement endothélial. Les CEC sont définies par un certain nombre de critères morphologiques phénotypiques et fonctionnels, qui les différencient des cellules progénitrices endothéliales. Les marqueurs respiratoires physiologiques évaluables au chevet du patient, tels que l'espace mort physiologique et l'espace mort alvéolaire pourraient être fortement corrélés à ces marqueurs. En conséquence, le projet propose d'étudier différents aspects de la physiopathologie de l'ARDS secondaire au SARS-CoV-2 afin de proposer à terme des approches thérapeutiques potentielles spécifiques.
Nous proposons d'étudier de façon exhaustive chez les patients atteints de SRAS-CoV-2 ARDS: (i) les paramètres physiologiques pulmonaires (ii) les systèmes pro-thrombotique et fibrinolytique et (iii) l'activation et la sénescence endothéliales. Ces travaux contribueront à une meilleure description de la physiopathologie du SDRA secondaire au SARS-CoV-2 et devraient permettre d'identifier le profil des patients dans lesquels une thérapie anticoagulante curative voire des traitements thrombolytiques pourraient être envisagés. De plus, des réglages spécifiques du ventilateur mécanique pourraient également être proposés.

Coordination du projet

Jean-Luc Diehl (Jean-Luc Diehl)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

PRIME Jean-Luc Diehl
NANOMEDECINE REGENERATIVE
IThEM INNOVATIONS THERAPEUTIQUES EN HEMOSTASE
CRC CENTRE DE RECHERCHE DES CORDELIERS
PARCC PARIS CENTRE DE RECHERCHE CARDIOVASCULAIRE

Aide de l'ANR 155 024 euros
Début et durée du projet scientifique : février 2021 - 12 Mois

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