CE34 - Contaminants, écosystèmes et santé

Les médicaments à faibles concentrations dans l'environnement : devenir dans les invertébrés dulcicoles et effets – Pharma_CARE

Les médicaments à faibles concentrations dans l'environnement : devenir dans les invertébrés dulcicoles et effets – Pharma_CARE

Composés à effets psychotropes et Organismes dulcicoles : peut-on identifier des analogies d’actions entre composés et de réactions entre organismes<br />La pollution des eaux par les médicaments est un phénomène désormais reconnu. L’objectif du projet Pharma_CARE est de mieux comprendre les effets biologiques de ces composés dans les milieux dulcicoles.

Fournir une justification biologique de la classification des composés pharmaceutiques sur organismes non-cibles

L’évaluation du danger de tous les composés pharmaceutiques n'est pas seulement un défi technique, elle exige aussi des ressources et du temps. Les approches de regroupement et de lecture croisée sont donc essentielles pour garantir l'évaluation des dangers de tous les produits pharmaceutiques en temps voulu et à moindre coût. Ces approches partent du principe que des substances structurellement similaires auront des propriétés physico-chimiques raisonnablement similaires, se comporteront de manière similaire et provoqueront des effets biologiques similaires d'une espèce à l'autre si leurs cibles moléculaires sont présentes. Les invertébrés aquatiques possèdent la plupart de ces cibles, mais les risques encourus par ces organismes après une exposition prolongée à de faibles concentrations dans l'environnement sont encore inconnus et restent donc à déterminer. Ce projet vise donc à évaluer et à comprendre les effets (sub)chroniques des produits pharmaceutiques à de faibles concentrations, après des expositions uniques ou mixtes, sur plusieurs invertébrés ayant une fonction écologique clé dans les écosystèmes d'eau douce, en combinant l'étude du devenir des médicaments et de leur action biologique dans les organismes. Ces données permettront de tester la faisabilité des méthodes de regroupement et de recoupement entre les composés psychoactifs (recoupement chimique) et entre les mollusques (recoupement biologique).

Pharma_CARE se focalise sur trois composés à effets psychotropes retrouvés dans les milieux aquatiques et à fort potentiel d’effets biologiques : les antidépresseurs Sertraline et Paroxetine, et un antihistaminique Chlorphenamine. Nous étudierons le devenir de ces composés au sein des organismes (e.g. métabolisation, distribution tissulaire, accumulation) après exposition au composé seul ou en mélange. Nous évaluerons également leurs effets biologiques via une approche multi-marqueurs à différents niveaux d’organisation biologique depuis les effets moléculaires, les effets individuels et populationnels jusqu’aux effets fonctionnels comme la consommation d’oxygène.

Les premiers résultats marquants à cette étape sont une forte différence inter espèce tant d’un point de vue bioaccumulation des composés pharmaceutiques d’intérêt que celui des effets biologiques observés. Une gestion différente de ces stress intra-espèce, i.e. entre mâle et femelle a également été mis en exergue, les mâles réagissant plus fortement à l’exposition. Ces différences sont visibles à toutes les échelles étudiées. Ces résultats ont été montrés lors de conférences nationales et internationales.

Les résultats du projet Pharma_CARE apporteront de nouvelles connaissances manquantes sur les potentiels impacts environnementaux des composés à effets psychotropes sur les écosystèmes d’eau douce. Une meilleure connaissance de l'écotoxicité des produits pharmaceutiques permettra d'améliorer les évaluations des risques environnementaux, d'affiner la modélisation prédictive, et d'élaborer et de mettre en œuvre des mesures de gestion plus ciblées.

Des communications par affiche ont été présentées à divers congrès nationaux et internationaux et des publications sont en cours d’écriture. Ces productions scientifiques couvrent les premiers résultats obtenus quant à l’impact de composés à effets psychotropes sur deux espèces de bivalves dulcicoles du genre Dreissena.

Actuellement, plus de 3000 principes actifs (PA) sont sur le marché pour le traitement de pathologies chez l’Homme et l’Animal. De nature très variée, ils se retrouvent logiquement dans l’environnement, avec une contamination des écosystèmes aquatiques désormais reconnue dans le monde entier. Par définition, ces composés sont biologiquement actifs à de faibles doses, et leur rejet continu leur confère un caractère de pseudo-persistants impliquant une exposition chronique des organismes. Malgré la quantité de littérature déjà publiée sur leur (éco)toxicité, de nombreuses questions restent encore ouvertes, notamment sur leur écotoxicité long-terme à faibles concentrations et leurs mécanismes d’action sur les organismes aquatiques non-cibles. Dans ce contexte, les composés ionisables à pH environnemental et donc plus facilement bioaccumulables méritent un intérêt tout particulier. Sachant qu'il serait impossible de tous les surveiller et évaluer, il est nécessaire d’identifier les plus préoccupants et de tester les hypothèses de lecture croisée (HLC) pour combler le manque de données. L’HLC chimique implique que des composés d’une même famille thérapeutique et/ou présentant des structures chimiques similaires induiront les mêmes effets biologiques. De la même façon, l’HLC biologique stipule que les composés provoqueront des effets biologiques similaires entre espèces si leurs cibles moléculaires sont présentes. Toutefois, la validité de ces hypothèses reste à démontrer pour les invertébrés aquatiques présentant justement la plupart de ces cibles moléculaires mais dont les rôles fonctionnels ne sont pas complètement connus.
Le projet Pharma_CARE vise à étudier le devenir dans les organismes (accumulation, distribution tissulaire et métabolisme) de PA identifiés comme prioritaires par plusieurs auteurs, et leurs effets chroniques à concentrations environnementales, afin de mettre en évidence des similarités et différences de propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre composés (HLC chimique) et de tester ces propriétés chez différents mollusques (HLC biologique). Nous proposons de nous focaliser sur 3 perturbateurs neuroendocriniens, deux antidépresseurs (sertraline et paroxetine) et un antihistaminique (chlorphenamine, structure chimique similaire à la sertraline), et sur 3 mollusques clés des écosystèmes dulcicoles mais présentant des traits bioécologiques différents : 2 bivalves (Dreissena polymorpha et Dreissena rostriformis bugensis) et un gastéropode (Limnaea stagnalis). La combinaison des analyses non ciblées du métabolome par RMN et par spectrométrie de masse fournira des informations fiables sur les effets moléculaires de ces PA. En outre, un ensemble ciblé de biomarqueurs sera considéré en lien avec de grandes fonctions physiologiques (e.g. systèmes neuroendocrine et immunitaire, osmorégulation, métabolisme énergétique), pouvant être perturbées selon les informations (pré)cliniques disponibles. L’intégration des données métabolomique et de la réponse de biomarqueurs permettra d’avoir une vision plus globale de l'état de santé des organismes exposés. L’utilisation, nouvelle en écotoxicologie, de l’imagerie par spectrométrie de masse et LIBS renseignera également sur la distribution tissulaire des métabolites, des PA et des éléments inorganiques. Cette information est essentielle pour une meilleure compréhension des mécanismes écotoxiques. Ce projet, associant des approches ciblées et non ciblées, apportera donc des données fondamentales et originales sur (i) les modifications de signatures métabolomiques et de phénotype de réponses induites par une exposition chronique à ces composés, (ii) sur les mécanismes impliqués dans la réponse des mollusques et les facteurs qui les influencent (e.g. saisons, traits bioécologiques). Ces données sont essentielles à l’identification des risques de ces PA pour l’environnement et à leur priorisation.

Coordination du projet

Laetitia Minguez (Laboratoire Interdisciplinaire des Environnements Continentaux)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

LIEC Laboratoire Interdisciplinaire des Environnements Continentaux
LCP-A2MC LABORATOIRE DE CHIMIE ET PHYSIQUE - APPROCHE MULTI-ECHELLE DES MILIEUX COMPLEXES

Aide de l'ANR 302 075 euros
Début et durée du projet scientifique : mars 2022 - 42 Mois

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