CE17 - Recherche translationnelle en santé

Analogues de la vitamine D à base de carborane pour le traitement de maladies rares induites par une hypervitaminose D – CarBAV

Résumé de soumission

La forme active de la vitamine D (1,25D3) est un régulateur clé de l'homéostasie calcique. Plusieurs maladies rares, dont l'hypercalcémie infantile idiopathique de type I (IIH1), sont induites par des taux circulants élevés de vitamine D (calcitriose) entraînant une hypercalcémie. IIH1 est induit par des variants perte de fonction du CYP24A1, codant pour la 24-hydroxylase, la principale enzyme catabolique de 1,25D3. Les traitements actuels sont peu efficaces et ont un impact considérable sur le développement des enfants. Par conséquent, il est urgent de développer de nouvelles thérapies.

La vitamine D se fixe à son récepteur nucléaire VDR pour réguler l’expression de nombreux gènes cibles. Grâce à un effort collaboratif avec une équipe de chimistes, nous avons conçu cinq analogues de la vitamine D présentant diverses chaînes latérales à base de groupement carborane. Nos résultats préliminaires indiquent que ces analogues sont des ligands pour VDR avec des activités antagonistes, et au moins deux d’entre eux sont une option thérapeutique prometteuse pour l’hypercalcémie induite par 1,25D3.

CarBAV est un projet pluridisciplinaire et translationnel sur les maladies rares combinant biologie structurale, physiologie, physiopathologie, pharmacologie, et modèles précliniques humains et murins. Ce projet est dirigé par Natacha Rochel (équipe 1) et Gilles Laverny (équipe 2), experts respectivement en études conformationnelles de VDR et dans l’utilisation d'analogues de 1,25D3 comme thérapie pour les maladies réfractaires. Le projet vise à i) caractériser les activités des analogues à base de carborane pour identifier ceux qui se lient au VDR, inhibent l'expression génique induite par 1,25D3 mais dépourvus d'activités agonistes du VDR, ii) identifier les mécanismes moléculaires sous-jacents, iii) ainsi que leur efficacité et leur innocuité pour le traitement de l'hypercalcémie induite par 1,25D3 dans des modèles précliniques pertinents. Pour atteindre ces objectifs, CarBaV utilisera l'échange hydrogène-deutérium couplé à la spectrométrie de masse (HDX-MS), une méthode de choix qui permet de montrer que des complexes entre VDR et des ligands de structures similaires, comme observé par cristallographie aux rayons X, peuvent avoir différentes dynamiques structurales et, in fine, différents effets sélectifs sur la régulation transcriptionnelle. De plus, les effets de ces composés seront déterminés dans des fibroblastes dérivés d’une biopsie de peau d'un patient IIH1, et dans un modèle de souris génétiquement modifié n’exprimant pas Cyp24a1.

Outre une meilleure compréhension de la relation structure-fonction-dynamique du VDR impliquée dans la reconnaissance des ligands et des mécanismes sous-jacents à l'homéostasie calcique induite par le VDR, les résultats obtenus seront déterminants pour le développement et le dépôt de brevet de cette nouvelle classe d’analogues de la 1,25D3, et ainsi améliorer la prise en charge des patients atteints de maladies rares induites par des concentrations aiguës ou chroniques de 1,25D3 circulantes élevées, sans traitement efficace à ce jour.

Coordination du projet

Natacha ROCHEL (Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (UM 41 - UMR 7104 - UMR_S 1258))

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IGBMC Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (UM 41 - UMR 7104 - UMR_S 1258)
IGBMC Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (UM 41 - UMR 7104 - UMR_S 1258)

Aide de l'ANR 382 785 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2021 - 36 Mois

Liens utiles

Explorez notre base de projets financés

 

 

L’ANR met à disposition ses jeux de données sur les projets, cliquez ici pour en savoir plus.

Inscrivez-vous à notre newsletter
pour recevoir nos actualités
S'inscrire à notre newsletter