CE07 - Chimie moléculaire

Approches théranostiques innovantes fondées sur la libération de médicaments et la formation in situ de fluorophores ou de photosensibilisateurs – InnoTherano

Résumé de soumission

La chimie in vivo repose sur l'utilisation des cellules vivantes et certains de leurs constituants comme réacteurs chimiques et catalyseurs, pour réaliser l'assemblage covalent de nano-objets moléculaires à partir de précurseurs synthétiques exogènes. C'est un domaine de recherche en pleine expansion qui présente un grand potentiel pour diverses applications dans les domaines du diagnostic (via l'utilisation de l'imagerie moléculaire), de la thérapie et de la biologie synthétique. Le but de notre projet est d'appliquer ce concept novateur au développement d'agents théranostiques de nouvelle génération (abrégés sous l'acronyme NG-FTAs), potentiellement utilisables en chimiothérapie anti-cancéreuse ou pour le traitement d'infections bactériennes. Ainsi, nous ambitionnons de développer de nouvelles pro-drogues fluorogéniques en utilisant une stratégie innovante qui repose sur la formation contrôlée et in situ d'un fluorophore organique à partir d'un précurseur cagé réactif vis-à-vis d'un biomarqueur de la pathologie ciblée (typiquement, une enzyme de type glycosidase). Ce processus d'assemblage covalent s'accompagnant de la libération d'un médicament selon une réaction domino également efficace en milieu physiologique. Une réaction de cyclisation intramoléculaire biocompatible et conduisant à la formation d'un coeur fluorescent de type pyronine, sera privilégiée, et ce pour deux raisons principales : (1) la modulation aisée des propriétés spectrales du colorant xanthène formé, dans la gamme 520-660 nm (choisie en fonction de l'application ciblée et du contexte biologique envisagé), en jouant sur la nature des substituants du groupement -NR2 et/ou en remplaçant l'atome d'oxygène intracyclique par un motif CMe2 ou SiMe2 (carbo- ou Si-pyronines), du précurseur cagé ; (2) son utilisation combinée à celle d'outils chimiques modernes de la chimie médicinale (plateformes auto-immolables développées dans les stratégies pro-drogues) devrait permettre d'accéder aux NG-FTAs en employant une approche de synthèse simple et efficace de type "lego® moléculaire". C'est un aspect intéressant et important du projet dans le but d'optimiser rapidement les propriétés physico-chimiques, pharmacologiques, ... mais aussi les performances en imagerie de fluorescence et thérapie des NG-TFAs, sans avoir recours à des synthèses de novo longues et fastidieuses. Notre second objectif sera d'étendre ce concept novateur de sondes activables à l'élaboration de nouveaux systèmes de libération de médicaments (abrégés sous l'acronyme DF-DDSs) pour une bi-thérapie pharmaco-photodynamique (i.e., formation in situ d'un photosensibilisateur produisant des espèces réactives de l'oxygène sous illumination, et libération d'un médicament). En effet, l'utilisation combinée de deux modalités thérapeutiques pourrait permettre de surmonter par exemple, les difficultés associées aux résistances à certaines chimiothérapies anti-cancéreuses ou à certains traitements antibiotiques. Là encore, le précurseur cagé associé à la plateforme auto-immolable de délivrance de la drogue, sera conçu pour conduire après activation enzymatique, à la formation in situ d'un analogue soufré ou sélénié d'une pyronine peu ou pas fluorescente mais efficace comme photosensibilisateur en PDT. L'approche de synthèse "lego® moléculaire" sera à nouveau la clé de voûte pour accéder à ces composés et optimiser leurs propriétés et leurs performances. Même si le but premier de notre projet est de réaliser des avancées significatives dans le domaine de la chimie in vivo, plutôt que de répondre à une problématique biomédicale bien précise, nous envisageons tout de même de valider ces outils sur des modèles in vivo de cancer et d'infection bactérienne. Dans ce dernier cas, une application visant à réaliser un contrôle de la qualité microbiologique et décontaminer (si nécessaire) des implants chirurgicaux et des prothèses, sera également envisagée (i.e., traitement antimicrobien synergique bimodal PDT-prodrogue).

Coordination du projet

Anthony ROMIEU (INSTITUT DE CHIMIE MOLECULAIRE DE L'UNIVERSITE DE BOURGOGNE - UMR 6302)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IC2MP Institut de Chimie des Milieux et Matériaux de Poitiers
ICMUB INSTITUT DE CHIMIE MOLECULAIRE DE L'UNIVERSITE DE BOURGOGNE - UMR 6302

Aide de l'ANR 325 024 euros
Début et durée du projet scientifique : février 2022 - 36 Mois

Liens utiles

Explorez notre base de projets financés

 

 

L’ANR met à disposition ses jeux de données sur les projets, cliquez ici pour en savoir plus.

Inscrivez-vous à notre newsletter
pour recevoir nos actualités
S'inscrire à notre newsletter