T-ERC_STG - Tremplin-ERC (9) 2020

Ciblage thérapeutique des défauts de remodelage de la chromatine dans les tumeurs déficientes en SWI/SNF – SWI-SNF

Résumé de soumission

Les récentes études de séquençage à haut débit ont mis en évidence des mutations des gènes codant pour les sous-unités du complexe de remodelage de la chromatine SWI/SNF (Switch / Sucrose Non-Fermentable) dans 20% des tumeurs solides. La majorité de ces tumeurs résiste actuellement aux traitements anticancéreux. Afin d’adresser ce besoin médical urgent et non couvert, il est essentiel d’identifier et comprendre les vulnérabilités génétiques conférées par la perte de SWI/SNF, dans le but de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les cancers déficients en SWI/SNF. Les récentes données de la littérature suggèrent que SWI/SNF joue un rôle dans la réparation de l’ADN et l’immunité anti-tumorale. Je propose ainsi : (i) d’identifier et comprendre les relations de létalité synthétique (ou vulnérabilités génétiques) associées à la perte de SWI/SNF ; et (ii) d’étudier comment celles-ci peuvent être exploitées pour stimuler la réponse immunitaire anti-tumorale, afin de développer de nouvelles approches thérapeutiques ciblées de médecine de précision en immuno-oncologie, que j’évaluerai ensuite au cours d’un protocole clinique « preuve-de-concept ».

Des approches complémentaires « génératrices d’hypothèses » et basées sur nos données préliminaires seront utilisées en parallèle pour identifier et comprendre au plan mécanistique les vulnérabilités génétiques associées aux défauts de SWI/SNF. Pour cela, j’utiliserai des modèles isogéniques et non-isogéniques développés au laboratoire, ainsi que des échantillons tumoraux. Des études utilisant la biologie moléculaire, l’imagerie à haut-débit, et des expériences in vivo sur des xénogreffes ou modèles syngéniques, seront réalisées pour étudier l’effet des molécules identifiées comme étant synthétiques létales avec les défauts de SWI/SNF, à la fois sur la signalisation intra-cellulaire et sur l’immunité anti-tumorale. J’associerai également des approches de criblage à haut-débit et de protéomique pour caractériser précisément la stoechiométrie et l’interactome de SWI/SNF. L’impact des défauts de SWI/SNF sur l’hétérogénéité tumorale sera également exploré. Les résultats de nos travaux au laboratoire seront intégrés avec des données cliniques.

Mon programme permettra ainsi l’identification, la compréhension mécanistique et l’évaluation clinique de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblées d’immuno-oncologie pour les tumeurs déficientes en SWI/SNF.

Coordinateur du projet

Madame Sophie Postel-Vinay (U981 INSERM - Gustave Roussy)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

U981 INSERM - Gustave Roussy

Aide de l'ANR 124 977 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2020 - 24 Mois

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