Rôle de l'interaction MICU1-MCU dans la régulation du Ca2+ mitochondrial au cours de l'ischémie-reperfusion – MitoCaRe

Nous combinerons des expériences d’imagerie innovantes, d'analyses protéomiques et de modèles in vivo d'infarctus du myocarde avec une approche translationnelle sur des cardiomyocytes humains isolés de myocarde de patients non-insuffisants et insuffisants cardiaques.

Nos premiers résultats suggèrent une altération de la capture du Ca2+ par la mitochondrie au début de la reperfusion post-ischémie, suivie d'un remodelage délètère de la composition de l'uniport à long terme.

Nous sommes actuellement en train de poursuivre notre investigation des mécanismes sous-jacents pour développer de nouvelles drogues.

Brun et al., Archives of Cardiovasc Dis Supp 2021, doi.org/10.1016/j.acvdsp.2021.04.126

L’infarctus du myocarde reste une maladie fréquente et invalidante en l’absence de stratégie thérapeutique limitant le risque d’insuffisance cardiaque. L’uniport calcique mitochondrial représente la structure charnière qui contrôle l’entrée de Ca2+ dans la mitochondrie et donc une cible potentielle en amont de la surcharge calcique mitochondriale pour moduler à la fois la mort cellulaire, la bioénergétique mitochondriale et l’homéostasie calcique. Le PI a identifié le site d’interaction entre la protéine régulatrice MICU1 et la protéine pore de l’uniport MCU, nécessaire au contrôle du flux de Ca2+ et de la survie cellulaire. Nous postulons qu’une perte de régulation par MICU1 de la capture de Ca2+ mitochondrial serait l’élément déclencheur de la surcharge calcique mitochondriale menant à la mort cellulaire. Ce projet déterminera les mécanismes moléculaires contrôlant l’interaction MICU1-MCU au cours de l’ischémie-reperfusion afin de mimer la régulation de MCU par MICU1.
Notre projet s’articulera autour de trois axes :
Axe 1: Déterminer le rôle mécanistique de l’interaction MICU1-MCU au cours de l’ischémie-reperfusion (IR)
Axe 2: Examiner la modulation de l’interaction MICU1-MCU au cours de l’IR
Axe 3: Démontrer la pertinence du mime de MICU1 comme stratégie thérapeutique
Nous espérons que le programme de recherche MitoCaRe permettra d’identifier de nouvelles molécules protectrices contre les pathologies induites par une surcharge calcique mitochondriale, telles que l’infarctus du myocarde et l’AVC, et qui pourraient être étendues aux maladies neurodégénératives.