CE34 - Contaminants, écosystèmes et santé

Effets d'une exposition précoce et chronique aux AGE alimentaires sur l'inflammation chronique à bas bruit et les troubles liés à l'âge – ExoAGEing

Effet des AGE alimentaires sur le développement de pathologies inflammatoires liées à l’âge

La connaissance des mécanismes impliqués dans les manifestations inflammatoires des pathologies du vieillissement en lien avec l’ingestion précoce et/ou chronique de produits de glycation avancés (AGE) alimentaires est encore incomplète. Le projet ExoAGEing propose une série d’approches expérimentales destinées à établir ces liens et à prévenir ces complications

Compréhension et prévention des pathologies liées à l’ingestion précoce d’AGE alimentaires

Les mécanismes biologiques par lesquels une exposition alimentaire précoce ou permanente de l’organisme aux produits de glycation avancés présents dans l’alimentation participe au développement de mécanismes inflammatoires chroniques et de complications liées au vieillissement sont encore mal connus. Les AGE sont produits par réaction chimique entre sucres et protéines alimentaires. L’un des plus abondants est appelé carboxyméthyllysine (CML). <br />Le projet ExoAGEing vise à déterminer par des modèles in vivo et in vitro complémentaires les mécanismes moléculaires à l’origine d’une inflammation chronique induite à bas bruit dans l’organisme par les AGE. Dans le même temps, des substances capables d’interférer biologiquement, et donc d’inhiber l’action délétère de ces produits, seront synthétisées et testées dans des modèles expérimentaux appropriés.

La démarche suivie dans ce projet comprendra différentes approches complémentaires. D’une part, une approche in vivo, dans laquelle des souris recevant précocement après la naissance et/ou tout au long de la vie une alimentation enrichie en AGE, sera mise en place. Deux lignées de souris, de phénotype sauvage ou invalidées pour le récepteur RAGE (récepteur impliqué dans la toxicité des AGE), seront utilisées. Des antagonistes potentiels de l’action de ces AGE alimentaires sur RAGE seront synthétisés et testés, d’abord dans des modèles de cultures cellulaires in vitro, puis dans un modèle classique de vieillissement, le ver C. elegans. Les substances les plus actives seront ensuite testées dans une évaluation pré-clinique chez la souris. Ces expérimentations permettront de préciser la responsabilité des AGE alimentaires dans le développement de pathologies et de développer des pistes d’inhibition de ces actions à visée thérapeutique.

La première partie de ce projet a consisté en la production de sérum albumine bovine (BSA) glyquée par incubation avec le glyoxal. La mise au point de ce protocole expérimental original a permis la production d’albumine riche en CML adaptée au cahier des charges et répondant aux objectifs prévus pour l’alimentation animale.
La multiplication des lignées de souris sauvages et invalidées pour le récepteur RAGE est en cours. L’exposition aux AGE alimentaires a débuté, de même que la collecte des organes, pour analyse ultérieure des dépôts d’AGE et des marqueurs biologiques d’inflammation. Des inhibiteurs de RAGE ont été synthétisés et sont en cours de tests par des méthodes in vitro avant la poursuite des expérimentations animales.

La perspective du projet est de comprendre par quels mécanismes biologiques l’exposition précoce ou tout au long de la vie aux AGE alimentaires favoriserait l’inflammation chronique et les pathologies induites au cours du vieillissement. L’originalité de cette étude sera de mettre en évidence des mécanismes à l’origine des effets délétères des AGE alimentaires et de tester des antagonistes capables de bloquer la réponse cellulaire provoquée par ceux-ci.
A terme, le but est de développer des médicaments luttant contre l’inflammation chronique à bas bruit impliquée dans le vieillissement («Inflamm’aging»).

en cours

Les produits avancés de glycation (AGE) sont impliqués dans les maladies liées à l’âge. Les AGE dont la carboxyméthyl-lysine (CML) se retrouvent à des niveaux élevés dans de nombreux aliments transformés. L'exposition aux AGE dès la période périnatale et tout au long de la vie soulève des questions de santé, notamment leur participation à l’inflammation chronique à bas bruit, à l’inflammaging et aux troubles associés au vieillissement.
L’objectif de ce projet collaboratif est de comprendre par quels mécanismes biologiques une telle exposition à la CML favoriserait cette inflammation et la survenue de maladies chroniques. L’originalité de l’étude est d’identifier par une approche pluridisciplinaire les mécanismes à l’origine des effets délétères de la CML et de tester des antagonistes qui bloqueront la réponse cellulaire induite par la reconnaissance de la CML par RAGE, le récepteur aux AGE.
Notre stratégie consistera à utiliser des souris transgéniques, C elegans et des modèles cellulaires pour élucider plus en détail les mécanismes par lesquels la CML agit in vivo (l’axe CML–RAGE), et à développer un médicament anti-inflammaging.

Coordinateur du projet

Monsieur Philippe Gillery (Matrice Extracellulaire et DYnamique Cellulaire - URCA)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

YNCREA-HEI YNCREA HAUTS-DE-France (HEI)
LIRIC - U995 LILLE INFLAMMATION RESEARCH INTERNATIONAL CENTER (LIRIC)
UniLaSalle INSTITUT POLYTECHNIQUE UNILASALLE
MEDyC - URCA Matrice Extracellulaire et DYnamique Cellulaire - URCA

Aide de l'ANR 557 933 euros
Début et durée du projet scientifique : novembre 2019 - 48 Mois

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