Vers un traitement non-invasif par chirurgie ultrasonore – TONUS

Les 18 premiers mois de ce projet ont été consacrés au développement d’un nouveau moyen de focalisation des ultrasons qui permet d’allier deux concepts contradictoires. Il s’agit de pouvoir focaliser en profondeur (ce qui implique naturellement de concentrer l’énergie dans une zone de petites dimensions à distance de l’émetteur) mais cette fois-ci dans un volume suffisamment grand pour permettre la destruction d’une tumeur de 2 à 3 cm de diamètre. De plus, cet effet de focalisation doit également pouvoir s’appliquer à travers les côtes humaines puisqu’en environ 50% du volume hépatique se situe derrière la cage thoracique. Pour réaliser cette innovation une géométrie d’émetteur ultrasonore torique découpé selon deux troncatures perpendiculaires a été proposé et un brevet a été déposé pour protéger ce procédé thérapeutique. Des simulations numériques ont permis de déterminer les largeurs de troncatures optimales pour maximiser l’augmentation du volume dans la zone focale et confirmer la possibilité de détruire des tumeurs mesurant jusqu’à 3 cm de diamètre.
Nous avons également mené une étude sur des pièces d'hépatectomie humaines afin de déterminer les valeurs d'atténuation acoustiques des tumeurs primaires et secondaires mais également des tissus sains environnants. Cette valeur est cruciale car elle permet de déterminer la quantité d'énergie qui sera déposée dans les différents tissus et donc d'être le plus précis et efficace possible lors des traitements. Un banc de mesure et un logiciel dédié ont été développé. Le banc permet de caractériser échographiquement et acoustiquement des échantillons biologiques placés entre un émetteur ultrasonore et un réflecteur. Le logiciel permet l'analyse des données.

Sur la base d'un brevet issu de ce projet de recherche, un cahier des charges a été établi pour sous-traiter la fabrication du transducteur ultrasonore correspondant. La définition du transducteur s’est également accompagnée de la conception de toute l’électronique et des pièces mécaniques nécessaires à la réalisation du dispositif médical qui utilisera ce transducteur. L’ensemble a été livré au mois de juin 2021 et est en cours de caractérisation de ses performances thérapeutiques.
En parallèle de ce développement des essais in vivo ont été conduits pour s’assurer de la faisabilité des concepts de focalisation mis en jeu. Ce travail a été conduit sur un modèle porcin avec les sondes de traitements antérieures à ce projet et utilisées jusqu’alors sous abord chirurgical. Il a ainsi été possible de démontrer l’influence des tissus situés entre l’émetteur ultrasonore et le foie sur le traitement produit. Des mesures des caractéristiques acoustiques de ces tissus intermédiaires ont permis d’appliquer les corrections nécessaires et de réaliser avec succès les premiers traitements non-invasifs au moyens d’émetteurs de géométrie toriques. Les sondes ayant été conçues pour un usage chirurgical les profondeurs accessibles étaient limitées mais les travaux démontrent la faisabilité du concept et ont permis d’être précis sur la définition du cahier des charges du dispositif développé spécifiquement pour ce projet. Cette partie du projet de recherche est en cours de publication.
Ce travail in vivo a démontré l’importance d’une bonne connaissance des propriétés acoustiques des tissus qui doivent être traités. Une autre étude a donc été conduite sur des échantillons hépatiques humains contenant des tumeurs primaires et secondaires. Il en ressort que les propriétés de ces différents tissus (sains et tumoraux) présentent des différences importantes nécessitant des modifications substantielles des paramètres de traitement en fonction du tissu ciblé. Ce travail a fait l’objet d’une publication dans la revue Ultrasound in Medicine and Biology en 2021. Une autre publication est parue dans la revue IRBM en 2021 pour décrire la possibilité de traiter au contact des vaisseaux sanguins sous contrôle par échographie Doppler. Enfin parallèlement à ces travaux une troisième publication dans la revue Ultrasound in Medicine and Biology en 2020 décrit la faisabilité d’une destruction tumorale par un transducteur de géométrie torique sur un modèle in vivo.
Des travaux de mesures de température des tissus traités par ultrasons focalisés au moyen de l’imagerie ultrasonore ont également été entrepris durant ces 18 premiers mois. Bien que très préliminaires il en ressort qu’une mesure de l’énergie rétrodiffusé pourrait être corrélée à la température des tissus.

Les prochaines étapes de ce projet de recherche vont consister à caractériser le dispositif médical qui vient d’être livré avant d’entreprendre les essais in vitro visant à confirmer les performances thérapeutiques envisagées puis à réaliser les essais in vivo et préclinique ayant pour but de démontrer la faisabilité, l’efficacité, la sécurité et la tolérance du traitement afin de disposer des données nécessaires à la mise en place d’un essai clinique de Phase I/II.

Brevets déposés :

B1- Cambronero S., Melodelima D. Transducteur de thérapie pour le traitement des tissus selon une découpe en croix pour l’émission d’ondes ultrasonores focalisées croisées ou croisées déportées. Brevet déposé le 26 février 2021, n°EP 21305235.0

Publications internationales dans des revues à comité de lecture :

P3- Barrere V., Sanchez M., Cambronero S., Dupre A., Rivoire M. Melodelima D. Evaluation of ultrasonic attenuation in primary and secondary human liver tumors and its potential effect on HIFU treatment. Ultrasound in Medicine and Biology. 2021;47(7):1761-1774.

P2- Cilleros C., Dupré A., Vincenot J., Melodelima D. Development of a simple in vitro artery model and an evaluation of the impact of pulsed flow on high-intensity focused ultrasound ablation. Innovation and Research in BioMedical engineering. 2021;42(2):112-119.

P1- Battais A., Barrere V., N’Djin W.A., Dupre A., Rivoire M., Melodelima D. Fast and selective ablation of liver tumors by high-intensity focused ultrasound using a toroidal transducer guided by ultrasound imaging: the results of animal experiments. Ultrasound in Medicine and Biology. 2020;46(12):3286-3295.


Communications lors de conférences internationales :

C5- Cambronero S, Melodelima D. Maximization of the pressure using deported focalization from the acoustic axis with a truncated toroidal transducer. 20th International Symposium on Therapeutic Ultrasound, 2021

C4- Cambronero S, Melodelima D. Increase of the treated volume using a toroidal HIFU transducer with a minimal number of elements. IEEE Ultrasonic Symposium 2021

C3- Cambronero S, Dupre A, Rivoire M, Melodelima D. In vivo non invasive HIFU treatment of the liver using a toroidal transducer. 20th International Symposium on Therapeutic Ultrasound, 2021

C2- Cambronero S, Dupre A, Mastier C, Melodelima D. Non-invasive HIFU treatment of the liver using a toroidal transducer. Preclinical study. IEEE Ultrasonic Symposium 2021.

C1- Barrere V., Sanchez M., Rivoire M., Melodelima D. Evaluation of the attenuation coefficient of primary and secondary human liver tumours recovered from hepatectomy. Impact on High Intensity Focused Ultrasound (HIFU) treatments. Proceedings of the IEEE Ultrasonic Symposium, Glasgow, UK, 2019. ? 544-547.

Il existe deux formes principales de tumeurs hépatiques, le cancer hépatique primaire qui se développe initialement dans le foie et les métastases hépatiques qui sont des tumeurs secondaires provenant de tumeurs qui se sont développées au préalable dans d’autres organes, principalement dans le colon ou le rectum. En 2017, environ 63 400 nouveaux cas de cancers primaires du foie ont été recensés en Europe pour 62 100 décès. Il s’agit de la deuxième cause de décès par cancer dans le monde. De multiples stratégies thérapeutiques existent dont la greffe hépatique mais également des thérapies localisées et principalement l’ablation de la tumeur par radiofréquence qui nécessite la ponction de l’organe au moyen d’une électrode. Cependant, seulement 25% des patients sont candidats à un traitement à visée curative.
Le deuxième cancer le plus fréquent en Europe en 2017 était le cancer colorectal (371 706 nouveaux cas). Près de la moitié des patients développent des métastases hépatiques. Quel que soit le traitement, la survie à 5 ans n'est que de 10%. La chirurgie reste le seul traitement potentiellement curatif mais n’est faisable que chez 10 à 20% des patients. Les techniques de destruction localisée, comme la radiofréquence, augmentent le nombre de patients traités avec une intention curative. Cependant, seuls les petits volumes peuvent être ciblés et un taux de récidive locale élevé (25%) a été observé.
Les Ultrasons Focalisé de Haute Intensité (HIFU) représentent une nouvelle technologie thérapeutique permettant la destruction des tissus tumoraux par effet thermique et sans incision ou ponction de l’organe. Bien qu'il existe de nombreux groupes de recherche à travers le monde qui travaillent activement sur cette technique, le foie est un organe particulièrement difficile pour le traitement HIFU en raison du mouvement induit par la respiration et du blocage des ultrasons par la cage thoracique. Plusieurs solutions techniques et cliniques ont été étudiées au cours des 15 dernières années mais sans fournir de solutions efficaces. Bien que le carcinome hépatocellulaire et les métastases hépatiques nécessitent des protocoles d'analyse et d'étude complètement différents, l'approche technologique des traitements de ces maladies par HIFU est similaire.
Nous avons montré à un stade clinique précoce qu'une nouvelle forme de traitement utilisant des transducteurs toriques HIFU pourrait être un outil prometteur pour le traitement des métastases hépatiques. Avant de développer des appareils sophistiqués, un premier prototype a été conçu pour être utilisé de manière peropératoire (pendant la chirurgie). Ce transducteur HIFU torique permet de créer un volume d'ablation hépatique rapide, sûr et bien toléré. Le taux d'ablation est plus de 30 fois plus rapide que toute autre thérapie locale.
Grâce à cette expérience initiale, nous cherchons maintenant à développer un traitement HIFU complètement non invasif des tumeurs du foie. Sur la base d'innovations supplémentaires récentes et brevetées portant sur la modulation de surface de l’émetteur, nous avons récemment montré qu'il est maintenant possible de déposer précisément de l'énergie à l'intérieur du foie en tenant compte de la spécificité des tissus intermédiaires depuis la peau jusqu’à la tumeur. Une approche pragmatique a été choisie pour focaliser l'énergie ultrasonore à travers la cage thoracique en utilisant un transducteur tronqué. De plus, les ablations créées par un transducteur torique sont indépendantes de la perfusion. Afin de compenser le mouvement induit par la respiration, nous proposons de développer des outils de prochaine génération dans les domaines de l'estimation des mouvements respiratoires et de leur compensation. Dans le cadre de ce projet de recherche nous développerons une sonde HIFU permettant un traitement totalement non invasif des tumeurs hépatiques en partant de sa conception et en allant jusqu’aux essais précliniques.