Double marquage (TEP et fluorescence) d’anticorps ciblant les récepteurs aux endothélines – DualmAb

Le glioblastome (GBM), la forme la plus agressive des tumeurs gliales (survie moyenne de 2 à 3 ans), représente plus de 50% des cancer du cerveau. La prise en charge standard repose sur la chirurgie mais les propriétés infiltratives des GBM et la difficulté de différencier les tissus sains des tissus cancéreux à l’œil nu ne permettent une résection complète des tumeurs que chez une minorité de patients. Pour surmonter ces difficultés, nous proposons dans le projet DualmAb de développer de nouveaux agents d'imagerie bimodaux à base d'anticorps permettant i) la détection des tumeurs et la stratification des patients grâce à une imagerie préopératoire par tomographie à émission de positons (TEP) et ii) la délinéation per-opératoire des marges tumorales grâce à la fluorescence (chirurgie guidée par fluorescence). Pour ce faire, nous allons cibler les récepteurs de l'endothéline 1 (ET1R) – surexprimés dans les cellules souches du cancer du glioblastome (GSC) – en utilisant deux nouveaux anticorps comme agents de ciblage. Afin d'obtenir des conjugués chimiquement définis, nous synthétiserons des sondes d'imagerie multimodales monomoléculaires (MOMIP), contenant à la fois un fluorophore et un agent chélatant de radiométaux émetteurs de positons sur une unique plateforme. Ces MOMIP seront ensuite attachées aux anticorps en utilisant des techniques de bioconjugaison site-spécifiques. En plus de la préparation des sondes et des bioconjugués, nous approfondirons nos connaissances portant sur l’expression des récepteurs ET1R en étudiant un large choix de lignées de cellules souches de glioblastome portant des mutations différentes. L’évaluation in vitro des radioimmunoconjugués (affinité, agrégation, stabilité) nous permettra de sélectionner les agents les plus prometteurs qui feront l’objet d’investigations plus poussées. Une étude d'imagerie optique et TEP sur des souris portant des xénogreffes sous-cutanées de GSC humaines sera effectuée afin d'évaluer le comportement in vivo des conjugués (accumulation dans la tumeur et pharmacocinétique). En outre, notre partenaire industriel développera des technologies clés pour fournir un dispositif d'imagerie par fluorescence adapté à la chirurgie guidée du glioblastome, nous permettant ainsi d'évaluer le potentiel des deux meilleurs agents dans un modèle orthotopique. Ce projet générera des outils innovants ainsi que de nouvelles connaissances sur une nouvelle cible pour la détection et le traitement des glioblastomes. En fournissant une cartographie topographique détaillée des gliomes, il contribuera à un meilleur suivi (pronostic, diagnostic et récurrence) et à une meilleure prise en charge (chirurgie guidée) de ces tumeurs incurables.