déficits immunitaires héréditaires humoraux: génétique et mécanismes pathologiques – AID

Les méthodes du projet comprennent la caractérisation immuno-phénotypique de pointe; analyse génétique (séquençage de l'exome entier et séquençage de panel de nouvelle génération). L'expression ectopique des protéines « mutantes » et « de type sauvage » et l'analyse ultérieure du processus cellulaire seront effectuées pour étudier le rôle causal des variantes identifiées et sélectionnées.

Une analyse génétique et/ou phénotypique a été réalisée pour tous les patients inclus dans l'étude. Plusieurs variantes possibles associées à la maladie (avec une signification incertaine) ont été identifiées et une évaluation fonctionnelle a été réalisée pour des gènes sélectionnés. Des exemples de résultats déjà obtenus sont : (i) la dentification d'un cas familial de déficit autosomique dominant en AID (démontage d'un déficit immunitaire primitif après 50 ans) ; (ii) l'identification d'une nouvelle mutation du site d'épissage dans PIK3R1 causant APDS2 et (iii) l'identification d'un patient présentant un déficit en FNIP1. De plus, la caractérisation de plusieurs autres variantes génétiques d'importance incertaine est en cours.

L'étude déchiffre et caractérise les nouvelles causes génétiques du déficit primaire en anticorps. En tant que tel, il améliore nos connaissances sur les causes génétiques et le mécanisme physiopathologique sous-jacent à l'hypogammaglobulinémie.

1. Fadlallah J, Chentout L, Boisson B, Pouliet A, Masson C, Morin F, Durandy A, Casanova JL, Oksenhendler E, Kracker S. From Dysgammaglobulinemia to Autosomal-Dominant Activation-Induced Cytidine Deaminase Deficiency: Unraveling an Inherited Immunodeficiency after 50 Years. J Pediatr. 2020 Aug;223:207-211.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2020.03.024. Epub 2020 May 15.PMID: 32423680
2. Thouenon R, Moreno-Corona N, Poggi L, Durandy A, Kracker S. Activated PI3Kinase Delta Syndrome-A Multifaceted Disease. Front Pediatr. 2021 Jun 25;9:652405. doi: 10.3389/fped.2021.652405. eCollection 2021. PMID: 34249806 ; Review.
3. Moreno-Corona N, Chentout L, Poggi L, Thouenon R, Masson C, Parisot M, Mouel LL, Picard C, André I, Cavazzana M, Perrin L, Durandy A, Azarnoush S, Kracker S. Two Monogenetic Disorders, Activated PI3-Kinase-d Syndrome 2 and Smith-Magenis Syndrome, in One Patient: Case Report and a Literature Review of Neurodevelopmental Impact in Primary Immunodeficiencies Associated With Disturbed PI3K Signaling.Front Pediatr. 2021 Jun 24;9:688022. doi: 10.3389/fped.2021.688022. eCollection 2021.PMID: 34249818

Les mécanismes physiopathologiques des déficits immunitaires héréditaires humoraux (DIH), contrairement à d’autres déficits immunitaires héréditaires, ne sont pas bien compris. La lymphoprolifération, les diarrhées chroniques, la cytopénie auto-immune et l’incidence accrue de lymphomes sont les principales complications associées aux DIH.
Notre projet est basé sur l'hypothèse selon laquelle la plupart des DIH sont dus à des défauts génétiques. Pour les cas pédiatriques de DIH, nous émettons l’hypothèse que ces défauts sous-jacents sont le plus souvent monogéniques. Comme chez l’enfant, les DIH diagnostiqués à l'âge adulte sont probablement dus à des défauts génétiques ; cependant, l'apparition tardive de la maladie, donc du diagnostic chez ces patients, suggèrent d'autres facteurs de modifications génétiques, épigénétiques et environnementaux.
La délimitation génétique des DIH est essentielle pour permettre un diagnostic précis, un meilleur traitement et un suivi approprié pour améliorer la qualité de vie de ces patients. En combinant l’analyse de données cliniques, immunologiques, histopathologiques et génétiques, nous visons à identifier de nouveaux biomarqueurs, mais également de nouvelles cibles thérapeutiques, tout en déchiffrant de nouveaux mécanismes physiopathologiques de DIH. L'exploration de la pathogenèse et la validation des anomalies génétiques seront réalisées par une caractérisation approfondie des cellules des patients et la génération de modèles cellulaires in vitro.
Ce projet contribuera à une meilleure compréhension des mécanismes fondamentaux à l’origine des réponses immunitaires humorales et à l’amélioration des diagnostics et prises en charge des patients atteints de DIH.