Rôle des éléments transposables dans la réponse des cellules immunitaires aux signaux développementaux et environnementaux – ImmuneTrans

Pour tester cette hypothèse, nous analyserons tout d’abord l’influence globale des TE sur les réseaux géniques qui contrôlent la programmation des cellules dendritiques (DC) et des lymphocytes T CD4. Nos données préliminaires suggèrent déjà que des séquences dérivées d’ERV, mais aussi d’autres éléments transposables tels que les LINE ou les SINE, sont significativement enrichies au niveau d’enhancers sélectivement mobilisés dans les DC suite à leur activation par des signaux de danger endogènes ou exogènes. Nous identifierons ensuite les voies épigénétiques qui régulent l’activité des différents TE doués d’activité cis-régulatrice. Les deux partenaires ayant déjà établi que les voies de répression épigénétiques dépendantes d’H3K9me3 jouent un rôle clef dans la régulation de l’expression génique et de l’activité des enhancers spécifiques à chaque type cellulaire, nous analyserons plus spécifiquement le rôle de cette marque d’histone dans la régulation de l’accessibilité et de l’activité enhancer des TE. Nous essaierons notamment d’identifier les mécanismes moléculaires permettant à ces voies de répression ubiquitairement exprimées et actives d’agir de façon ciblée sur le génome, selon le type de cellules et selon leur état d’activation ou de différenciation. Nous analyserons enfin in vitro et in vivo les conséquences fonctionnelles de la dérégulation de l’activité cis-régulatrice des TE.

Les analyses préliminaires réalisées nous ont déjà permis de mettre en évidence, qu’en plus des éléments à LTR que nous avions impliqués dans nos travaux précédents (Adoue et al., Immunity 2019, d’autres superfamilles de TE semblent façonner les programmes d’expression génique des cellules immunitaires en réponse aux signaux de l’environnement. Elles incluent à la fois des rétrotransposons (e.g. LINE, SINE) et des éléments de classe II (Transposons à ADN).

Ce projet permettra d’identifier de nouveaux acteurs génétiques ou épigénétiques jouant un rôle majeur dans la biologie des DC et des cellules T, deux populations porteuses d’immenses espoirs en immunothérapie.

Adoue V & Joffre O. Les rétrovirus endogènes : un rôle clé dans la programmation des lymphocytes T CD4.
Med Sci (Paris) 2020, 36 (3) 253-260.

Des données récentes de la littérature suggèrent que les éléments transposables (TE), qui représentent environ 45% de notre génome, sont une source potentielle de régions cis-régulatrices dans les cellules myéloïdes. En accord avec ces observations, nous avons récemment montré dans les lymphocytes T CD4 qu’un répertoire restreint de rétrovirus endogènes (ERV) a été coopté en un réseau de modules cis-régulateurs contrôlant le programme d’expression génique Th1. Nous avons de plus établi que l’activité enhancer de ces séquences dérivées d’ERV est régulée négativement au niveau épigénétique par la déposition de la marque H3K9me3 par la lysine méthyltransférase SETDB1. Sur la base de ces observations, nous proposons que les TE aient un rôle clef dans la réponse transcriptionnelle des cellules immunitaires aux signaux de l’environnement. Pour tester cette hypothèse, nous analyserons tout d’abord l’influence globale des TE sur les réseaux géniques qui contrôlent la programmation des cellules dendritiques (DC) et des lymphocytes T CD4. Nos données préliminaires suggèrent déjà que des séquences dérivées d’ERV, mais aussi d’autres éléments transposables tels que les LINE ou les SINE, sont significativement enrichies au niveau d’enhancers sélectivement mobilisés dans les DC suite à leur activation par des signaux de danger endogènes ou exogènes. Nous identifierons ensuite les voies épigénétiques qui régulent l’activité des différents TE doués d’activité cis-régulatrice. Les deux partenaires ayant déjà établi que les voies de répression épigénétiques dépendantes d’H3K9me3 jouent un rôle clef dans la régulation de l’expression génique et de l’activité des enhancers spécifiques à chaque type cellulaire, nous analyserons plus spécifiquement le rôle de cette marque d’histone dans la régulation de l’accessibilité et de l’activité enhancer des TE. Nous essaierons notamment d’identifier les mécanismes moléculaires permettant à ces voies de répression ubiquitairement exprimées et actives d’agir de façon ciblée sur le génome, selon le type de cellules et selon leur état d’activation ou de différenciation. Nous analyserons enfin in vitro et in vivo les conséquences fonctionnelles de la dérégulation de l’activité cis-régulatrice des TE. Ce projet permettra d’identifier de nouveaux acteurs génétiques ou épigénétiques jouant un rôle majeur dans la biologie des DC et des cellules T, deux populations porteuses d’immenses espoirs en immunothérapie.