CE15 - Immunologie, Infectiologie et Inflammation

Étude de la dynamique de polarisation des macrophages au cours de la régénération chez le zebrafish – MacrophageDynamics

Étude de la dynamique de polarisation des macrophages au cours de la régénération chez le zebrafish

Résidant dans les tissus ou patrouillant dans l’organisme, les macrophages sont omniprésents dans le corps humain et constituent la première ligne de défense et participent a réparation des tissus. Définis par des caractéristiques communes, ils adoptent des phénotypes différents en fonction de leur environnement. Leurs différentes fonctions ont été très étudiées in vitro, mais des découvertes récentes ont révélé que le spectre de leurs fonctions est beaucoup plus étendu et complexe in vivo.

Changement de polarisation des macrophages: quand et comment?

L'objectif du projet MacrophageDynamics est de 1 / mettre en place des outils originaux pour étudier si les macrophages changent de phénotypes dans un organisme vivant, et comment ils le font, alors que ce processus est très difficile à observer in vivo et 2 / découvrir de nouveaux mécanismes impliqués dans le changement de phénotype des macrophages lors d'un épisode inflammatoire.

Pour étudier les macrophages, nous avons choisi un modèle simple, la larve transparente de zebrafish qui est parfaitement adaptée à l'observation en direct des cellules immunitaires et dont les gènes et les types cellulaires présentent une forte homologie avec ceux de l’homme. La blessure du repli natatoire (future nageoire caudale) de la larve déclenche une inflammation transitoire, suivie d'une phase de résolution contribuant à la régénération complète du tissu endommagé ; Nous sommes plusieurs groupes de recherches à avoir démontré que les macrophages sont nécessaires aux différentes étapes de ce processus.
Nous utilisons ce système modèle pour stimuler les macrophages et nous développons des outils génétiques pour étudier les phénotypes des macrophages. En combinant les macrophages fluorescents et l'imagerie à haute résolution, nous décortiquons le rôle des gènes et voies de signalisation impliqués dans la polarisation des macrophages chez les vertébrés.

Lorsque le corps subit une blessure, les cellules immunitaires se déplacent vers le site de la blessure et s'activent immédiatement. On pense que cette activation est déclenchée en réaction aux signaux de danger émis par les tissus endommagés. Des études récentes ont identifié la signalisation du calcium et les espèces oxygénées réactives comme des signaux précoces et conservés qui émanent du bord de la blessure et guident les leucocytes dans les tissus. Cependant, on sait peu de choses sur leur contribution à l'activation des macrophages lors de la cicatrisation des plaies in vivo. Les dernières découvertes de MacrophageDynamics montrent que le calcium est important pour le recrutement des macrophages a la blessure et l'activation vers des états pro-inflammatoires, tandis que les espèces oxygénées réactives ne sont nécessaires que pour l'activation pro-inflammatoire des macrophages. En observant les minuscules larves transparentes de zebrafish au microscope, nous avons observé comment des macrophages individuels sont attirés vers la blessure et comment ils modifient leur fonction. Nous avons également identifié 3 gènes, Lyn et Yrk et NfKB, comme régulateurs clés de l'activation des macrophages dans ce système. Nous proposons ainsi un nouveau mécanisme par lequel les signaux précoces conservés de la blessure induisent l'activation des macrophages en réponses aux blessures in vivo. Ces résultats sont particulièrement pertinents pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour moduler les réponses des macrophages lors de cicatrisations pathologiques ou de traumatismes.

Ces études nous permettront de mieux comprendre la biologie des macrophages dans un contexte de blessure et d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques afin de moduler les réponses macrophagiques lors de blessure ou de traumatismes chez l’homme.

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Résidant dans les tissus ou patrouillant dans l’organisme, les macrophages sont omniprésents dans le corps humain; ils constituent la première ligne de défense grâce à leurs fonctions bactéricides et de réparation des tissus. Définis par des caractéristiques communes, ils adoptent des phénotypes différents en fonction de leur environnement. Leurs différentes fonctions ont été très étudiées in vitro, mais des découvertes récentes ont révélé que le spectre de leurs fonctions est beaucoup plus étendu et complexe in vivo. Nous avons choisi un modèle simple, la larve de zebrafish dont le système immunitaire, homologue à celui des mammifères, et dont la transparence adaptée à l’observation de cellules individuelles par l’utilisation de techniques d’imagerie, en font un modèle d’étude particulièrement innovant pour l’étude des macrophages. En réponse à une blessure tissulaire chez la larve, une première phase inflammatoire se met en place, suivie d’une phase anti-inflammatoire contribuant à la régénération du tissue endommagé ; les macrophages jouent un rôle central dans chacune ses étapes. Le but de MacrophageDynamics est de développer des outils pour étudier comment les macrophages changent de phénotype et d’identifier de nouveaux mécanismes contrôlant la fonction des macrophages au cours de la régénération. S’intégrant dans le défi ?Vie, santé et bien-être?, MacrophageDynamics identifiera des gènes cibles impliqués dans la fonction des macrophages ouvrant la voie à des stratégies thérapeutiques innovantes.

Coordinateur du projet

Madame Mai Nguyen Chi (Dynamique des interactions membranaires normales et pathologiques)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

DIMNP Dynamique des interactions membranaires normales et pathologiques

Aide de l'ANR 297 894 euros
Début et durée du projet scientifique : janvier 2020 - 36 Mois

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