Role du recepteur CB1 mitocondriel du tissue adipeux dans la regulation de la balance energetique – MitoCB1-Fat

Nous avons dans un premier temps poursuivi nos études préliminaires visant à caractériser les effets de l’activation du récepteur CB1 sur l’activité des mitochondries issue du tissue adipeux.
Nous avons aussi menée des étudies anatomique visant à démontrer la présence du récepteur CB1 au sein des membranes mitochondriales. En fait on a monté une collaboration avec le laboratoire du Professeur Antonio Giordano, de l’Université d’Ancona (Italie).

Nous avons dans un premier temps poursuivi nos études préliminaires visant à caractériser les effets de l’activation du récepteur CB1 sur l’activité des mitochondries issue du tissue adipeux. On a montré que l’activation de ce récepteur est capable d’inhiber l’activité du complexI de la chaine respiratoire et la consommation d’oxygène couplé à la synthèse d’ATP. De plus on a montré que ces processus sont dépendent de la localisation mitochondrial du récepteur car absent dans des souris déficient pour le récepteur, ou dont ce dernier a été mutée pour rester exclusivement à la membrane plasmique. On a aussi caractérisée le vois de signalisation impliquée dans cette inhibition : en fait on a mis en évidence que l’activation du récepteur CB1 au sein de la membrane mitochondrie active les protéines G inhibitoires présentes dans ces organelles, déchainant une inhibition de la vois de l’AMP cyclique et de la protéine kinase A, résultant en une mineur activation du complexI par phosphorylation.
Nous avons aussi menée des étudies anatomique visant à démontrer la présence du récepteur CB1 au sein des membranes mitochondriales. En fait on a monté une collaboration avec le laboratoire du Professeur Antonio Giordano, de l’Université d’Ancona (Italie). Fort de ce collaboration, on a mis au point une technique de microscopie électronique couple a des marquages immunologiques. En utilisant cette technique, on a montré un signal spécifique pour le récepteur CB1 sur les mitochondries, que est absent dans des souris déficient pour le récepteur, ou dont ce dernier a été mutée pour rester exclusivement à la membrane plasmique.

A cause de la pandémie liée au coronavirus SARS-CoV 2 la génération d’animaux transgéniques a subi un arrêt qu’a fortement impactée sur le déroulement des expériences in vivo faisant partie de ce projet. Ces expériences ont été redémarrées dans l’année 2021 et sont en cours d’exécution et d’analyse.

On a mis en évidence le rôle du mtCB1 dans la régulation de plusieurs processus cellulaires dans l’adipocytes, liée principalement à l’activité mitochondriale. Ces données font partie d’une publication en course de soumission a la prestigieuse revue Molecular Metabolism.
On a aussi caractérisée une nouvelle ligné des souris mutantes donc l’expression du récepteur CB1 est exclusivement restreint a la membrane plasmique, un outil que nous permettra d’étudier à fond l’impact de l’activation du mtCB1 en vivo. La caractérisation de cette nouvelle lignée de souris fait partie d’une publication sur la prestigieuse revue Neuron.
(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33770505/)

Les endocannabinoïdes sont d'importants régulateurs de la prise alimentaire et du métabolisme. Cela s'explique par l'abondance de leur principal récepteur, le récepteur de type 1 (CB1R), et de ses principaux ligands, i.e. le 2-arachidonoyl-glycérol (2-AG) et l'anandamide (AEA), dans différents organes comme le cerveau, le tractus gastro-intestinal, le foie, le pancréas et les muscles squelettiques.
Des données cliniques et expérimentales convergentes montrent que les déséquilibres métaboliques sont associés à une production générale accrue d'endocannabinoïdes, mais cette association est complexe, de par la multiplicité de leurs sites de synthèse et d'action. L'illustration de cette complexité est fournie par les manifestations importantesd'effets secondaires lors du traitement de l'obésité par le Rimonabant, un anatgoniste du CB1R agissant en périphérie et dans le cerveau.
Toutefois, les recherches récentes indiquent que le tissu adipeux lui-même est un site d'action important des endocannabinoïdes et qu'il représente une cible thérapeutique prometteuse. En effet, les souris dont le CB1R est sélectivement invalidé dans les adipocytes ne développent pas d'obésité sous régime alimentaire enrichi et ne montrent pas d'altérations métaboliques associées. De plus, chez des souris rendues obèses, l'invalidation du CB1R adipocytaire provoque un retour à la normale. Dans ces deux modèles déficients en CB1R, la dépense énergétique et la fonction mitochondriale adipocytaire sont accrues.
Dans l'adipocyte, le CB1R est également présent dans la membrane externe des mitochondries (mtCB1R), et l'activité mitochondriale régule directement l'adipo-lipogénèse, la lipolyse des acides gras et le métabolisme des corps cétoniques, tout en produisant des radicaux libres. Le mtCB1R régulerait donc l'homéostasie adipocytaire au sens large. Nous proposons donc que le mtCB1R est la cible rendant compte des effets protecteurs contre l'obésité induite par le régime alimentaire, car l'activation du mtCB1R, en interférant avec les phosphorylations oxydatives, régulerait la croissance du tissu adipeux et par là son influence sur l'équilibre métabolique à l'échelle de l'organisme.
Notre projet de recherche décryptera les rôles des mtCB1R et récepteurs mitochondriaux apparentés dans le tissu adipeux. Nous utiliserons des modèles in vitro et in vivo, et nous nous mettrons dans des conditions normales ou d'obésité induite par le régime alimentaire. Notre but est d'identifier le mtCB1 adipocytaire comme cible thérapeutique potentielle dans le traitement des dérégulations pathologiques du métabolisme.