Interaction entre l’hypoxie et l’horloge biologique dans le développement de la maladie du foie liée à l’apnée du sommeil – TEMPORISE

La caractérisation phénotypique se fera au travers de stratégies histologiques, hématologiques (analyses sanguines) et télémétriques (implants et plateformes de phénotypage comportemental). Les approches moléculaires telles que la transcriptomique, l’épigénomique et la protéomique nous permettrons de découvrir les signatures moléculaires associées à l’hypoxie intermittente.

Confidentiel

A l’heure actuelle aucun biomarqueur n’est décrit dans le syndrome d’apnées du sommeil et les mécanismes moléculaires associés à l'hypoxie intermittente sont très peu détaillés. Ce manque de données est un problème majeur dans la mise en œuvre d’une médecine personnalisée. Nous espérons que ce projet permette l’identification de signatures moléculaires qui pourront ensuite être confirmé chez les patients apnéiques. Ce projet ouvrira également la voie à de nouvelles cibles thérapeutiques et interventions comportementales. Enfin, la stratégie scientifique déployée pour les lésions hépatiques pourrait être dupliquée pour d'autres organes impactés par le syndrome d’apnées du sommeil.

En cours

Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) est une des maladies chroniques les plus fréquentes affectant près d’un milliard d’individus dans le monde. Le SAOS est caractérisé par la survenue répétée de collapsus pharyngés complets (apnées) et incomplets (hypopnées) pendant le sommeil induisant la survenue répétée de séquences de désaturations-re-saturations en oxygène caractérisant l’hypoxie intermittente. Le SAOS est un enjeu de santé publique important, avec un impact sociétal et économique majeur équivalent à celui de l’hypertension artérielle ou des accidents vasculaires cérébraux. Le SAOS est associé et module la sévérité de nombreuses maladies chroniques comme le syndrome métabolique, les maladies du foie (stéatopathie métabolique) et cardiovasculaires. Le principal stimulus délétère associé au SAOS est l’ hypoxie intermittente chronique (CIH) associée aux apnées / hypopnées conduisant à l’activation des facteurs de transcription induits par l’hypoxie (HIF) directement responsable des conséquences systémiques multi organe du SAOS, y compris les maladie du foie. Les interconnexions entre l'hypoxie et les rythmes circadiens sont devenues un sujet de recherche particulièrement crucial en physiologie. Cette interaction est largement liée à des mécanismes épigénétiques et à la dynamique de la chromatine. Il existe peu ou pas de données sur ces interactions dans le SAOS, une maladie particulièrement intéressante pour cette thématique puisque que l’hypoxie intermittente ne survient que pendant une période circadienne spécifique (le sommeil). Il s’agit donc d’un domaine émergent important à explorer et l’objectif principal de ce projet est de démontrer que la reprogrammation de l’homéostasie circadienne par l’hypoxie intermittente chronique est un mécanisme clé dans le développement des lésions organiques liées au SAOS, avec un accent particulier sur les maladies du foie. Etant donné le lien intime existant entre l'hypoxie, les rythmes circadiens et la dynamique de la chromatine, comprendre comment ces composants interagissent permettra au projet TEMPORISE d’éclairer la contribution ces facteurs dans la progression des lésions hépatiques au cours du SAOS. Tout d’abord, nous visons à explorer la cinétique de l’évolution de l’atteinte hépatique au cours d’une exposition à l’hypoxie intermittente et à caractériser le timing de la perturbation des rythmes circadien de du fait de l’hypoxie intermittente. Ensuite, nous souhaitons comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans cette dérégulation, en étudiant les interactions entre l’horloge circadienne et HIF-1 et leur implication au niveau de la régulation de l’expression des gènes. Enfin, nous analyserons les effets de la perturbation de l’horloge circadienne et de HIF-1 sur le développement des atteintes hépatiques induite par CIH en utilisant des modèles de souris knock-out appropriés. L'expertise combinée du coordinateur et des partenaires est un atout majeur pour le projet TEMPORISE. Ce projet utilisera des techniques de pointe, telles que les approches épigénomique, transcriptomique, protéomique et bioinformatiques. A l’issue du projet, nous espérons que la découverte de nouveaux mécanismes moléculaires fournira des informations importantes pour la compréhension du développement des maladies du foie et ouvrira de nouvelles perspectives d’interventions pharmacologiques.