CE14 - Physiologie et physiopathologie

Cross-talk entre les récepteurs de la chimiokine CXCL12,CXCR4 et ACKR3: contribution des populations d'oligomères à la biologie des récepteurs – OCHRE

Résumé de soumission

La migration cellulaire directionnelle ou chimiotaxie, orchestrée par les chimiokines (CKs) et leurs récepteurs (CKRs), régule le développement des organes et joue un rôle physiologique clé à l'interface entre l'homéostasie tissulaire et la surveillance immunitaire. Certaines CKs/CKRs telles que CXCL12 et ses deux récepteurs CXCR4 et ACKR3, ont des fonctions homéostatiques essentielles et non redondantes qui vont bien au-delà de la migration cellulaire. CXCR4 est un récepteur couplé aux protéines G (GPCR) et ACKR3 appartient au sous-groupe des CKRs atypiques capables de piéger les CKs et de réguler ainsi leurs niveaux tissulaires. De nombreux travaux consacrés à CXCR4, depuis la découverte de son rôle dans la pathogenèse du VIH à la mise en évidence plus récente de son implication, ainsi que celle de ACKR3, dans un large éventail de syndromes inflammatoires/immunitaires/infectieux ou de cancers soulignent le potentiel thérapeutique de ces deux récepteurs.
Il est suggéré qu’à travers sa fonction régulatrice sur les gradients tissulaires de CXCL12, ACKR3 module la chimiotaxie des cellules exprimant CXCR4 et rende ainsi compte de la régulation croisée entre ces deux récepteurs. Nos résultats préliminaires indiquent cependant que CXCL12 se lie et active CXCR4 bien avant de se lier à ACKR3, suggérant des mécanismes additionnels aux fonctions atypiques d’ACKR3. Dans notre projet nous souhaitons étayer l’hypothèse de la contribution des oligomères qui se formeraient entre CXCR4 et ACKR3 avec comme objectif ambitieux d’apporter la preuve de leur existence dans des conditions natives qui fait toujours défaut et nécessite la mise en place d'outils novateurs et de modèles originaux.
Par conséquent, notre consortium qui combine des expertises complémentaires en physiologie, pharmacologie, biologie structurale, chimie médicinale et modélisation in silico des GPCRs vise (i) à caractériser les propriétés pharmacologiques et structurales des oligomères CXCR4/ACKR3, (ii) à prouver leur existence dans des tissus natifs et (iii) à définir leur rôle physiologique en nous basant en grande partie sur (iv) le développement de ligands sélectifs pour les oligomères. Nos données préliminaires appuient fortement le concept selon lequel les oligomères CXCR4/ACKR3 représentent des entités uniques de liaison/signalisation, dont nous approfondirons les caractéristiques. Pour étudier l’existence d’oligomères dans les tissus natifs, nous avons développé des expériences de transfert d’énergie en temps résolu basées sur l'utilisation de nanobodies fluorescents ciblant CXCR4 ou ACKR3. Ces approches nous ont permis de démontrer l’existence d’oligomères de CXCR4 dans des cellules exprimant de manière endogène CXCR4, une découverte originale que nous allons étendre aux cellules/tissues co-exprimant les deux récepteurs (modèles murins et modèles 3D de peau humaine (3D)). L'élucidation de la structure des oligomères CXCR4/ACKR3 étant essentielle pour comprendre les interactions entre les récepteurs et pour concevoir des ligands sélectifs, nous combinerons la technique innovante de Cryo-EM à résolution quasi-atomique à des systèmes d'origami ADN-3D qui serviront de support pour contrôler le positionnement spatial et la densité des deux récepteurs. Enfin, deux stratégies complémentaires seront mises en œuvre pour développer des ligands sélectifs des oligomères : l’une est basée sur le développement de ligands hétéro-bivalents résultant de l’attachement de ligands sélectifs pour CXCR4 et ACKR3 et l’autre sur le criblage virtuel de structures pour concevoir des composés capables de stabiliser/perturber l'interface du dimère CXCR4/ACKR3.
Nous anticipons que la caractérisation structurale et biologique des oligomères CXCR4/ACKR3 bénéficiera aux programmes de recherche de molécules thérapeutiques et également à l’innovation technologique dans le domaine des GPCRs, fournissant ainsi un guide pour la caractérisation de complexes impliquant d’autres CKRs.

Coordination du projet

Françoise Bachelerie (Inflammation, Chimokines et Immunopathologie)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

LIT _ UNISTRA Laboratoire d'Innovation Thérapeutique (UMR 7200)
IGF Institut de génomique fonctionnelle
CBS Centre de biochimie structurale
UMRS996 Inflammation, Chimokines et Immunopathologie

Aide de l'ANR 574 770 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2019 - 48 Mois

Liens utiles

Explorez notre base de projets financés

 

 

L’ANR met à disposition ses jeux de données sur les projets, cliquez ici pour en savoir plus.

Inscrivez-vous à notre newsletter
pour recevoir nos actualités
S'inscrire à notre newsletter