Nouvel estrogène et nouvelle voie d'administration pour amélioration du traitement hormonal de la ménopause – NOSE4

En raison des effets pléiotropes des œstrogènes (E), la diminution de leur production par les ovaires à la ménopause entraîne souvent des symptômes climatériques (bouffées de chaleur et sueurs nocturnes, insomnie et instabilité de l'humeur) en raison de la baisse des E dans le système nerveux central (SNC). La privation en E peut également se manifester par une atrophie urogénitale, une redistribution abdominale des graisses et des modifications métaboliques, une accélération du vieillissement cutané et de l'ostéoporose. L'hormonothérapie (HT) est efficace pour prévenir les symptômes climatériques, ainsi que le risque d'ostéoporose, de diabète et de maladies coronaires. Cependant, l'HT augmente également 2 risques: celui de la thrombose veineuse (TV) et ses complications emboliques et celui de cancer du sein. Cela souligne la nécessité d’une optimisation de l’HT en conservant les principaux effets bénéfiques des E avec moins de risque de cancer du sein et/ou de TV. NOSE4 propose 2 nouvelles options pour optimiser la modulation du récepteur des estrogènes (ERa) dans une perspective d’HT: une nouvelle voie d'administration des E: intranasale et un nouvel œstrogène: l’Estetrol (E4).
Il n'y a pas de consensus concernant la voie d'administration des E: orale aux USA, transdermique en France, cette dernière évitant un premier passage hépatique et donc l'augmentation des facteurs de coagulation et de risque de TV. Comme étudié dejà pour la progestérone et la testostérone (partenaires (P) 2 et 5), la voie d'administration intranasale de E pourrait permettre sa distribution préférentielle au SNC, renforçant les actions souhaitées (prévention des bouffées de chaleur, de la prise de poids et des anomalies métaboliques), tout en diminuant l'exposition du foie et des cibles sexuelles à l’E et, partant, les risques de TV et cancer du sein. Cette hypothèse sera testée dans la tâche 1.
L’E4, un œstrogène synthétisé par le foie du fœtus, a récemment été évalué dans le cadre d’un essai clinique de phase II en tant que nouveau contraceptif oral par le P4). L’avantage de l’E4 par rapport aux autres E utilisés est que, jusqu'à 20 mg / jour, l’E4 n'a pas d'impact hépatique, en particulier sur les facteurs de coagulation, et pourrait donc ne pas augmenter le risque de TV. À la même dose, E4 contribue à inhiber l'ovulation tout en prévenant le spotting chez les jeunes femmes, et les bouffées de chaleur à la ménopause. L'objectif de la tâche 2 est d'élucider les mécanismes d'action de E4. ERa est un facteur de transcription qui présente une action nucléaire en se liant à la chromatine et en mobilisant des cofacteurs pour influencer la transcription de ses gènes cibles, mais une fraction de ERa liée à la membrane plasmique peut provoquer une signalisation rapide. Le P1 a précédemment démontré le profil unique de E4 : il active ERa nucléaire mais inhibe ERa membranaire. Nous émettons l'hypothèse que l'expression des gènes du foie dépend à la fois de l'ERa nucléaire et de ERa membranaire, et que le profil particulier de E4 pourrait expliquer son action «favorable au foie». Grâce à un ensemble unique de modèles de souris transgéniques, les P 1, 3 et 4 vont caractériser les mécanismes d’action moléculaires et cellulaires de E2 et E4 dans le foie. De plus, cette approche pourrait fournir un modèle pour comprendre l’un des mystères les plus intrigants de la biologie des ERa, à savoir la spécificité tissulaire des modulateurs sélectifs des ER.
Ce projet sera mené par un consortium de 3 P académiques ayant une expertise reconnue dans la signalisation in vivo médiée par ERa (P1, INSERM Toulouse, coordinateur), la structure et la fonction de ERa et les mécanismes épigénétiques (P3, CNRS Rennes) et la synthèse et l’action des stéroïdes dans le SNC (P2, INSERM, Bicêtre). P4 (Mithra Pharma, Belgique) fournira au consortium l’E4 et P5 (M et P® Pharma AG, Suisse) développera les formulations des stéroides en gel pour l’administration intranasale.