CE14 - Physiologie et physiopathologie

Analyse par des approches de profilage à large échelle sur cellule unique de la régénération et du remodelage des voies respiratoires chez les patients asthmatiques – SAHARRA

Résumé de soumission

SAHARRA s’appuie sur une approche transcriptomique sur cellule unique pour identifier les acteurs moléculaires qui contrôlent l'équilibre entre les différents types cellulaires de l’épithélium des voies respiratoires, et leur dérégulation dans l’asthme. L'asthme est une maladie chronique caractérisée par une limitation du débit d'air dans les voies aériennes, une inflammation chronique et un remodelage de l'épithélium des voies respiratoires, entraînant une hyperplasie des cellules à mucus. Le décryptage des mécanismes propres à l'épithélium asthmatique est à ce jour insuffisant, en dépit du rôle de ce tissu dans la cascade inflammatoire, et dans l'évolution clinique des patients, et des besoins thérapiques pour les asthmatiques sévères. Notre stratégie consiste à dessiner un atlas à haute résolution des populations cellulaires et à établir leurs trajectoires au cours du remodelage tissulaire associé à l'asthme et/ou lors de modifications pharmacologiques. Cette approche multi-échelle, qui va de la recherche fondamentale jusqu’à la recherche clinique, renouvellera notre vision des mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans l'épithélium respiratoire de l'asthme. Nous établirons les profils transcriptomiques de cellules épithéliales provenant de patients asthmatiques et de témoins sains, obtenues après 28 jours de culture en 'interface air-liquide (WP1) qui, comme nous l’avons montré, conservent une "mémoire de la maladie". Nous étudierons les modifications des différentes populations cellulaires associées à l'asthme (hyperplasie des cellules basales et à mucus). En nous appuyant sur un travail antérieur sur l'épithélium sain effectué par le partenaire 1, nous émettons l'hypothèse que des sous-populations de cellules basales, club et hybrides peuvent être augmentées dans les échantillons asthmatiques. Le WP1 testera directement cette hypothèse. Dans le WP2, nous étudierons l'impact de différents facteurs favorisants pertinents pour l'asthme (allergènes, virus) sur la réponse épithéliale d'échantillons sains et malades. Nous souhaitons comprendre les mécanismes gouvernant les réactions et la coopération des types cellulaires normales ou asthmatiques. Nous accorderons une attention particulière aux réponses issues des nouvelles sous-populations que nous avons identifiées. Le WP3 mettra en œuvre les différents outils bioinformatiques nécessaires à l'exploration de grands ensembles de données multi-omiques unicellulaires. Il créera une articulation fonctionnelle avec les ressources existantes, telles que celles mises en place dans le cadre de l'Atlas des cellules humaines, auquel nous contribuons. L'outil web mis en place aidera les biologistes et les cliniciens à identifier de nouvelles voies moléculaires impliquées dans le développement et l'exacerbation de l'asthme grave. Le WP4 évaluera la contribution de nouvelles voies moléculaires dans le développement de l'asthme sévère. Nous évaluerons l'impact de l'invalidation de certains gènes sur la composition épithéliale et/ou la réponse aux effecteurs dans le contexte de l'asthme. À ce titre, elle pourra conduire à la découverte de nouveaux biomarqueurs utilisables pour le diagnostic et la gestion de l'asthme ou représentant de nouvelles cibles thérapeutiques. Ce projet s’appuie sur les savoir-faire de notre consortium, leader dans le domaine de l’analyse transcriptomique sur cellule unique (seule équipe française sélectionnée pour le projet Human Cell Atlas), expert dans les modèles de culture 3D de cellules épithéliales respiratoires et spécialiste reconnu dans l’asthme. Le recrutement des patients est d'ores et déjà possible grâce à une étroite collaboration avec les cliniciens des hôpitaux de Nice et de Marseille. L’équipement spécifique ainsi que l’expertise bioinformatique nécessaire à ce projet seront en partie assurés par la plateforme UCA GenomiX, un des sites partenaires de l’infrastructure nationale France Génomique.

Coordination du projet

Pascal BARBRY (IPMC)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IPMC IPMC
C2VN Centre recherche en CardioVasculaire et Nutrition

Aide de l'ANR 483 152 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2019 - 42 Mois

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