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CE14 - Physiologie et physiopathologie

metabolisme des AGs et fonction des macrophages – PUMAs

Cibler le métabolisme des AGPI des macrophages dans les maladies cardiovasculaires

Les acides gras sont essentiels dans le contrôle des fonctions des macrophages: comme sources d'énergie, ils contribuent à la reprogrammation métabolique des macrophages, ils sont également des composants clés des membranes cellulaires et des précurseurs de molécules de signalisation. Si la plupart des gènes impliqués dans le métabolisme des AGs dans les macrophages sont identifiés, leur implication dans les maladies cardiovasculaires reste encore largement à explorer

Le concept général de ce projet est de démontrer que le métabolisme des acides gras polyinsaturés module le développement de l’athérosclérose en contrôlant des fonctions clés des macrophages.

Le concept général de ce projet est de démontrer que le métabolisme des acides gras polyinsaturés module le développement de l’athérosclérose en contrôlant des fonctions clés des macrophages. En utilisant des approches lipidomiques et transcriptomiques ciblées, nous avons caractérisé un ensemble de gènes étroitement régulés contrôlant la composition en acides gras polyinsaturés membranaires (AGPI) dans les macrophages. Ces gènes sont impliqués dans l'élongation des AGPI (ELOVL5) et leur incorporation dans des phospholipides (LPCAT3). ELOVL5 et LPCAT3 présentent une forte spécificité vis-à-vis des AGPI n-3 et n-6 à 20 atomes de carbone, dont l'acide arachidonique (AA) et l'acide eicosapentaénoïque (EPA).

Notre programme de recherche combine des approches in vitro et in vivo utilisant des modèles de souris modifiés génétiquement et des études translationnelles chez l’homme. Premièrement, en utilisant des souris déficientes pour des enzymes Elovl5 et/ou Lpcat3 nous explorerons le rôle de l’axe LPCAT3/ELOVL5 dans les macrophages dans le contexte de l’athérosclérose Deuxièmement, nous explorerons l'interaction entre les voies IRF5, LPCAT3 / ELOVL5, la composition des AGPI et la synthèse de médiateurs de résolution de l’inflammation au cours de la réponse inflammatoire. Finalement, nous conduirons des études translationnelles pour valider nos hypothèses chez l’homme et pour déterminer si des biomarqueurs de l'activité de LPCAT3 / ELOVL5 sont associés au risque cardiovasculaire dans certaines populations.

Nos premiers résultats démontrent un rôle clef du couple LPCAT3/ELOVL5 dans le contrôle du contenu en acide gras polyinsaturés des macrophages.
Les macrophages doublement déficients pour ELOVL5 et LPCAT3 présentent ainsi une diminution importante du contenu en acides gras polyinsaturés au niveau des phospholipides. Cette diminution se traduit également par des altérations du contenu en cholestérol membranaire.
Les études sur la susceptibilité des souris Lpcat3/Elovl5 DKO à l'athérosclérose sont en cours. En parallèle, nos approches translationnelles ont permis de caractériser l'expression de ELOVL5 au niveau des macrophages présents dans plaques d'athérome carotidiennes humaines. De manière intéressante, les macrophages positifs pour le récepteur nucléaire LXR, qui contrôle l'expression de ELOVL5, expriment également les enzymes glycolytiques. Ces données suggèrent donc une relation entre le métabolisme glucidique, celui des acides gras polyinsaturés et les oxystérols (Cf publication 1)

Notre projet s'inscrit dans un contexte où de nouvelles thérapies ciblant les macrophages et l'inflammation apparaissent comme des stratégies potentiellement efficaces pour le traitement et la prévention de l'athérosclérose. D'une part, ce programme pourrait dévoiler des mécanismes nouveaux et originaux associant les acides gras et l'activation des macrophages, ouvrant ainsi la voie à l'élaboration de stratégies thérapeutiques. D'autre part, ce projet devrait conduire à l'identification de nouveaux biomarqueurs du risque CV, permettant ainsi une détection plus précoce et une amélioration de la stratification des patients à haut risque.

Regulation of glycolytic genes in human macrophages by oxysterols: a potential role for liver X receptors. Ménégaut L, Jalil A, Pilot T, van Dongen K, Crespy V, Steinmetz E, Pais de Barros JP, Geissler A, Le Goff W, Venteclef N, Lagrost L, Gautier T, Thomas C, Masson D. Br J Pharmacol (IF: 7.73; Q1). 2020 Dec 29. doi: 10.1111/bph.15358.

Contexte: Les acides gras (AGs) sont essentiels à la plasticité des macrophages, en étant idéalement positionnés au carrefour de voies anaboliques et cataboliques. Les macrophages possèdent la capacité de moduler de manière autonome le métabolisme des AGs, notamment leur oxydation et leur biosynthèse. Comme observé pour le cholestérol, au-delà de l'accumulation purement quantitative d'AGs dans la cellule, il est probable que des modifications qualitatives du profil et de la distribution des acides gras puissent affecter certaines fonctions biologiques des macrophages, soit par la production de médiateurs lipidiques bioactifs, soit en modulant les propriétés des membranes cellulaires. Certaines études récentes vont dans ce sens et ont démontré que des modulations génétiques des voies du métabolisme des AGs, même limitées aux cellules myéloïdes, affectent directement les fonctions des macrophages et, secondairement, le développement de l'athérosclérose.
En utilisant des approches lipidomiques et transcriptomiques ciblées, nous avons caractérisé un ensemble de gènes étroitement régulés contrôlant la composition en acides gras polyinsaturés membranaires (AGPI) dans les macrophages. Ces gènes sont impliqués dans l'élongation des AGPI (ELOVL5) et leur incorporation dans des phospholipides (LPCAT3). ELOVL5 et LPCAT3 présentent une forte spécificité vis-à-vis des AGPI n-3 et n-6 à 20 atomes de carbone, dont l'acide arachidonique (AA) et l'acide eicosapentaénoïque (EPA). De manière inattendue, le facteur de transcription IRF5 (facteur de régulation de l’interféron -5), sensible à l’activation des voies TLR, a été identifié comme un régulateur transcriptionnel potentiel de LPCAT3 et d’ELOVL5.
Objectifs : Le concept général de ce projet est de démontrer que la voie LPCAT3/ELOVL5 module le développement de l’athérosclérose en contrôlant des fonctions clés des macrophages. Notre programme de recherche combinera des approches in vitro et in vivo utilisant des modèles de souris modifiés génétiquement et des études translationnelles chez l’homme. Premièrement, en utilisant des souris déficientes pour Elovl5 et/ou Lpcat3 nous explorerons le rôle de l’axe LPCAT3/ELOVL5 dans les macrophages dans le contexte de l’athérosclérose et nous identifierons les mécanismes moléculaires impliqués. Nous testerons également la capacité d'ELOVL5 à moduler l'action antiathérogène de l'acide eicosapentaénoïque (EPA) dans un modèle murin d'athérosclérose.
Deuxièmement, nous explorerons l'interaction entre les voies IRF5, LPCAT3 / ELOVL5, la composition des AGPI et la synthèse de médiateurs de résolution de l’inflammation au cours de la réponse inflammatoire. De plus, nous caractériserons la fonction d'IRF5 dans l’athérosclérose, qui n'est pas établie à ce jour. Finalement, nous conduirons des études translationnelles pour valider nos hypothèses chez l’homme et pour déterminer si des biomarqueurs de l'activité de LPCAT3 / ELOVL5 sont associés au risque cardiovasculaire dans certaines populations humaines, notamment chez des sujets diabétiques de type 2 présentant un risque cardiovasculaire faible ou élevé. Enfin, nous analyserons si ces marqueurs ont des niveaux significativement différents dans les régions stables ou vulnérables de plaques d’athérosclérose provenant de carotides humaines.
Perspectives: Notre projet s'inscrit dans un contexte où de nouvelles thérapies ciblant les macrophages et l'inflammation apparaissent comme des stratégies potentiellement efficaces pour le traitement et la prévention de l'athérosclérose. D'une part, ce programme pourrait dévoiler des mécanismes nouveaux et originaux associant les acides gras et l'activation des macrophages, ouvrant ainsi la voie à l'élaboration de stratégies thérapeutiques. D'autre part, ce projet devrait conduire à l'identification de nouveaux biomarqueurs du risque CV, permettant ainsi une détection plus précoce et une amélioration de la stratification des patients à haut risque.

Coordinateur du projet

Monsieur David MASSON (LIPIDES NUTRITION CANCER - INSERM U866)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

LNC LIPIDES NUTRITION CANCER - INSERM U866
CRC U1138 CENTRE DE RECHERCHE DES CORDELIERS
INSERM - U 1151 INEM INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE
UMR ICAN Unité de recherche sur les maladies cardiovasculaires, du métabolisme et de la nutrition

Aide de l'ANR 453 483 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2019 - 36 Mois

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