CE14 - Physiologie et physiopathologie

Etude de la rupture de l'homeostasie tubulaire au cours de la polykystose renale – Homeocyst

Homeocyst

Etude des mécanismes de rupture de l'hpéostasie épithéliale au cours de la polykystose rénale autosomique dominante

Contexte et objectifs

La polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) est responsable de 10% des cas d’insuffisance rénale terminale. La PKRAD est principalement liée à une perte de fonction du gène PKD1 entrainant une rupture de l’homéostasie de l’épithélium entrainant la formation de kystes prolifératif qui remplacent progressivement le parenchyme rénal. Si les patients présentent une mutation inactivatrice d’un seul allèle de PKD1, le développement kystes est lié à deuxième événement somatique entrainant la perte de l’allèle PKD1 fonctionnel restant dans une sous-population de cellules tubulaires qui vont proliférer et être à l’origine des kystes rénaux. Les mécanismes responsables de cette rupture d'homéostasie épithéliale ne sont pas connus et les traitements proposés ne limitent que très partiellement la progression de la maladie au prix d’ effet indésirables significatifs. Des données récentes suggèrent que la perte de l'homéostasie épithéliale se déroule en deux étapes successives. Une première étape permet l'expansion clonale des cellules Pkd1-/- initialement entourées de cellules saines au sein d'un épithélium confluent, sans entrainer de distorsion de l'architecture rénale. Cette étape, durant laquelle la maladie apparait quiescente, est suivie par le développement rapide de kystes rénaux impliquant une rupture des mécanismes homéostatique à l’origine du maintien de la structure tubulaire. Dans ce contexte ce projet visent à :<br />(1) caractériser les mécanismes cellulaires et moléculaires permettant l’expansion clonale des cellules tubulaire Pkd1-/- dispersées au sein d’un épithélium tubulaire confluent, en utilisant une approche originale de traçage du devenir cellulaire ; <br />(2) identifier les événement moléculaires déclenchant la formation de kystes par les cellules Pkd1-/-, en se focalisant sur la signalisation d’une organelle singulière : le cil primaire ; <br />(3) évaluer la pertinence de nos résultats chez l’homme en tirant partie d’une importante cohorte de patients présentant une PKRAD.

Pour satisfaire à l'objectif 1 nous sommes en train de générer un modèle permettant l'inactivation traçable en mosaïque de PKD1 associée ou non à une perte de fonction de MYC. Nous avons en parallèle mis au point une technique de transparisation tissulaire couplée à une imagerie par faisceau de lumière que nous allons utiliser pour monitorer l’evolution de la population de cellules tubulaire PKD1-/-

Pour satisfaire à l’objectif deux, nous avons analyser les conséquences de l’ablation du cil primaire in vivo sur l’inflammation rénale et la croissance kystique accéléré induite par l’obstruction tubulaire.

1/ Au cours de l’obstruction tubulaire, le cil primaire contrôle l’expression de multiple cytokines pro-inflammatoires ainsi que le recrutement de cellules immunitaires et promeut l’accumulation de matrice interstitielle.

2/ Les dilatations tubulaires observées à un temps précoce sont liés à une distension tubulaire, elle-même corrélée à un amincissement et à une modification de la composition de la basale tubulaire.

1/ Analyse du modèle de mosaïscisme tubulaire

2/ Confirmer le rôle centrale des modifications des propriétés biomécanique de la membrane basale au cours de la polykytose rénale.

En cours.

La polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) est responsable de 10% des cas d’insuffisance rénale terminale. La PKRAD est principalement liée à une perte de fonction du gène PKD1 entrainant une rupture de l’homéostasie de l’épithélium entrainant la formation de kystes prolifératif qui remplacent progressivement le parenchyme rénal. Si les patients présentent une mutation inactivatrice d’un seul allèle de PKD1, le développement kystes est lié à deuxième événement somatique entrainant la perte de l’allèle PKD1 fonctionnel restant dans une sous-population de cellules tubulaires qui vont proliférer et être à l’origine des kystes rénaux. Les mécanismes responsables de cette rupture d'homéostasie épithéliale ne sont pas connus et les traitements proposés ne limitent que très partiellement la progression de la maladie au prix d’ effet indésirables significatifs. Des données récentes suggèrent que la perte de l'homéostasie épithéliale se déroule en deux étapes successives. Une première étape permet l'expansion clonale des cellules Pkd1-/- initialement entourées de cellules saines au sein d'un épithélium confluent, sans entrainer de distorsion de l'architecture rénale. Cette étape, durant laquelle la maladie apparait quiescente, est suivie par le développement rapide de kystes rénaux impliquant une rupture des mécanismes homéostatique à l’origine du maintien de la structure tubulaire. Dans ce contexte ce projet visent à :
(1) caractériser les mécanismes cellulaires et moléculaires permettant l’expansion clonale des cellules tubulaire Pkd1-/- dispersées au sein d’un épithélium tubulaire confluent, en utilisant une approche originale de traçage du devenir cellulaire ;
(2) identifier les événement moléculaires déclenchant la formation de kystes par les cellules Pkd1-/-, en se focalisant sur la signalisation d’une organelle singulière : le cil primaire ;
(3) évaluer la pertinence de nos résultats chez l’homme en tirant partie d’une importante cohorte de patients présentant une PKRAD.

Coordination du projet

Frank BIENAIMÉ (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INSERM UMRS 1151 INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE

Aide de l'ANR 320 976 euros
Début et durée du projet scientifique : janvier 2020 - 36 Mois

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