CE14 - Physiologie et physiopathologie

Fonction de l'ARN hélicase dans la détermination du sexe chez les vertébrés et les troubles du développement du sexe chez l'homme (DSD) – RNA-SEX

Résumé de soumission

Le développement des gonades chez les mammifères dépend de la décision du destin d’une cellule. Cette décision se produit dans la cellule de soutien bi-potentielle qui va s’engager dans la voie cellule de Sertoli (mâles) ou de granulosa (femelles). C'est un processus classique mais mal compris en biologie. Les données suggèrent que la détermination du sexe (DS) chez les mammifères implique des voies génétiques complexes et antagonistes. Ce système sert de paradigme au choix du destin des cellules au cours du développement. Une grande partie de notre compréhension de la DS provient de l'analyse d'individus dont le sexe est inversé, y compris les femmes 46,XY atteintes de dysgénésie gonadique. Ces patients forment un sous-groupe de la catégorie DSD, pour désordres du développement sexuel. La plupart de ces cas sont inexpliqués au niveau moléculaire. Récemment, nous avons déterminé que 11% des patients présentant une dysgénésie gonadique 46,XY et 25% des patients présentant un syndrome de régression testiculaire sont associés (p=10-10) à des mutations spécifiques dans des domaines hautement conservés de l`ARN hélicase, DHX37. Ce facteur est connu pour être essentiel à la biogenèse du ribosome chez la levure. Il s'agit d'une découverte entièrement nouvelle qui ne s'intègre à aucun facteur/voie connu impliqué dans la DS des vertébrés. Nos données préliminaires montrent que le gène est exprimé spécifiquement dans les cellules somatiques lors de la détermination du testicule, que son expression est spécifiquement régulée à la hausse dans un modèle d’animaux sexuellement inversé de type XX femelle-vers-mâle et que, de manière surprenante, la protéine DHX37 est située à la membrane nucléaire, plutôt que dans le nucléole comme on pourrait s'y attendre pour un facteur de biogenèse du ribosome.
Les objectifs du projet sont de comprendre le rôle de DHX37 dans la DS chez les mammifères et la physiopathologie des DSD en utilisant plusieurs modèles animaux complémentaires, des approches de reprogrammation in vitro, ex vivo et cellulaire à partir de tissus et de cellules provenant de patients humain et des modèles animaux. Notre hypothèse est que DHX37 a acquis un nouveau rôle dans la DS chez les vertébrés. Plus précisément, nous déterminerons si l'inversion sexuelle induite par DHX37 constitue une nouvelle ribosomopathie humaine en déterminant les anomalies du traitement des pré-rARN dans les cellules de patients porteurs de mutations pathogènes. Nous déterminerons également des partenaires protéiques et ARN fonctionnellement pertinents en utilisant une combinaison d'approches établies et de techniques innovantes utilisant du biomatériau provenant de gonades humaines et animales. La capacité de DHX37 à provoquer l’inversion du sexe dans divers modèles animaux sera déterminée et, si elle est informative, utilisée pour étudier la physiopathologie de la maladie. Enfin, les conséquences des mutations seront étudiées sur les modèles cellulaires de type Sertoli que nous avons développés, dérivés de cellules iPSC, ainsi que sur des technologies de gonades sur puce.
Cette proposition a plusieurs impacts majeurs. Premièrement, nous avons identifié une nouvelle cause génétique du DSD. Du point de vue de la gestion des patients et du diagnostic, il s'agit d'une contribution majeure. Deuxièmement, cette proposition vise à comprendre comment cette ARN hélicase interagit avec les voies connues de la DS et a donc un intérêt plus large dans le domaine de la DS et du choix du destin des cellules qui sont impliquées. Enfin, nos données suggèrent fortement que certaines formes d’inversion sexuelle sont une ribosomopathie. Comprendre le (s) mécanisme (s) impliqué (s) aura un impact beaucoup plus large sur la relation entre la biogenèse et la fonction des ribosomes et sur la manière dont des phénotypes de maladie spécifique sont observés dans les ribosomopathies humaines connues.

Coordination du projet

Anu BASHAMBOO (INSTITUT PASTEUR)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IP INSTITUT PASTEUR
BDR Biologie du Développement et Reproduction

Aide de l'ANR 475 866 euros
Début et durée du projet scientifique : octobre 2019 - 42 Mois

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