CE14 - Physiologie et physiopathologie

Intégration des voies de signalisation contrôlant la fibrose musculaire – Myo-Fibrosis

Intégration des voies de signalisation contrôlant la fibrose musculaire

La Myopathie de Duchenne, sont caractérisées par une dysfonction des myofibres et un épaississement du tissu collagénique endomysial, la fibrose. La fibrose a longtemps été considérée comme une réponse de compensation au dommage musculaire. Cependant, des études récentes montrent qu'une augmentation de la fibrose chez le jeune patient DMD est prédictive d'un dommage musculaire plus important et d'une perte fonctionnelle plus précoce.

Fibrosis, une cible dans le Duchenne

Nous proposons l'hypothèse suivante : dans le muscle dystrophique, de nouvelles interactions sont établies entre les cellules souches musculaires, les macrophages et les précursuers fbroadipogéniques qui impliquent des voies des signalisation paracrines et cellule-cellule pour promouvoir la fibrose.

Le projet Myo-Fibrosis propose de démêler la complexité des sous-populations cellulaires distinctes impliquées dans la fibrose (en utilisant des approches cellules uniques non biaisées) et des voies de signalisation qui contrôlent la fibrose (en utilisant des cellules génétiquement modifiées in vivo et in vitro). La compréhension de l'ensemble intégré et complet des événements cellulaires qui sous-tendent les étapes de la fibrose musculaire représente une information manquante cruciale, qui repoussera sans aucun doute la frontière de nos connaissances actuelles sur la fibrogenèse. Enfin, comme la fibrose est le principal obstacle aux approches de thérapie cellulaire et génique proposées, la compréhension des mécanismes de son contrôle est d'une importance capitale vers une optimisation des voies thérapeutiques prometteuses pour les dystrophies musculaires.

Notre investigation de la fonction des précurseurs fibroadipogéniques est en cours

N/A

N/A

Les dystrophies musculaires, comme la Myopathie de Duchenne, sont caractérisées par une dysfonction des myofibres et un épaississement du tissu collagénique endomysial, la fibrose. Comme la cause première de cette pathologie touche les myofibres et les cellules myogéniques, les efforts se sont concentrés exclusivement sur les cellules souches musculaires (MuSCs). De plus, la fibrose a longtemps été considérée comme une réponse de compensation au dommage musculaire. Cependant, des études récentes montrent qu'une augmentation de la fibrose chez le jeune patient DMD est prédictive d'un dommage musculaire plus important et d'une perte fonctionnelle plus précoce.
Dans le muscle squelettique en régénération, la myogenèse est opérée par les MuSCs et est étroitement régulée et coordonnée par l'environnement cellulaire des MuSCs, dont les cellules inflammatoires, les cellules vasculaires et les progéniteurs fibro-adipogéniques (FAPs). Les FAPS sont des cellules fibroblastiques mésenchymateuses localisées dans l'espace interstitiel entre les myofibres. Au cours de la régénération, l'homéostasie des FAPs est étroitement régulée par les macrophages pro- puis anti-inflammatoires. Une fois le muscle reformé, les FAPs retournent à la quiescence. Au contraire, dans la DMD, les FAPs prolifèrent et se différencient, engendrant des infiltrations fibreuses et adipeuses. Bien que les FAPs soient les principales responsables de la fibrose dans les myopathies dégénératives, les voies moléculaires qui régulent leur destin et leurs fonctions ne sont pas connues. Cette méconnaissance peut être due à la fois à la complexité arborée par le système immun dans des situations de pathologie chronique, et au manque de marqueurs pour identifier correctement les cellules de l'immunité et les cellules fibroblastiques. Grâce à des données récentes générées par les équipes du Consortium, des populations spécifiques (fibroblastiques et immunes) ont été identifiées dans le contexte dystrophique, permettant d'étudier leurs fonctions dans la fibrogenèse. De plus, elles ont identifié plusieurs voies de signalisation qui sont activées dans les FAPs, notamment dans un contexte myopathique, et leur contrôle par les cellules inflammatoires, ce qui constitue un nouvel axe d'étude des myopathies dégénératives. De façon intéressante, le ciblage pharmacologique de certaines de ces voies a montré une diminution de la fibrose dans des souris DMD, soulignant l'importance des voies des signalisation dans les FAPs dans l'établissement de la fibrose dans les myopathies dégénératives.
Les données du Consortium permettent de proposer l'hypothèse suivante : dans le muscle dystrophique, de nouvelles interactions sont établies entre les MuSCs activées, les macrophages et les FAPs qui impliquent des voies des signalisation paracrines et cellule-cellule pour promouvoir la fibrose.
Le projet Myo-Fibrosis propose de démêler la complexité des sous-populations cellulaires distinctes impliquées dans la fibrose (en utilisant des approches cellules uniques non biaisées) et des voies de signalisation qui contrôlent la fibrose (en utilisant des cellules génétiquement modifiées in vivo et in vitro). La compréhension de l'ensemble intégré et complet des événements cellulaires qui sous-tendent les étapes de la fibrose musculaire représente une information manquante cruciale, qui repoussera sans aucun doute la frontière de nos connaissances actuelles sur la fibrogenèse. Enfin, comme la fibrose est le principal obstacle aux approches de thérapie cellulaire et génique proposées, la compréhension des mécanismes de son contrôle est d'une importance capitale vers une optimisation des voies thérapeutiques prometteuses pour les dystrophies musculaires.

Coordination du projet

Bénédicte Chazaud (Institut Neuromyogène)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INMG Institut Neuromyogène
INMG Institut Neuromyogène
IMRB Institut Mondor de recherche biomédicale

Aide de l'ANR 539 940 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2019 - 42 Mois

Liens utiles

Explorez notre base de projets financés

 

 

L’ANR met à disposition ses jeux de données sur les projets, cliquez ici pour en savoir plus.

Inscrivez-vous à notre newsletter
pour recevoir nos actualités
S'inscrire à notre newsletter