CE14 - Physiologie et physiopathologie

Les protéines ribosomales dans le développement osseux – RiBone

Résumé de soumission

L'os est un tissu complexe et dynamique constitué d'une matrice collagénique remplie de cristaux d'hydroxyapatite. Les chondrocytes, cellules du cartilage, sont impliqués dans la biologie osseuse et plus précisément dans la croissance osseuse. Dans l'ossification endochondrale, les pièces cartilagineuses sont remplacées par de l'os. Après la naissance, la plaque de croissance, située entre l'épiphyse et la diaphyse, est responsable de la croissance en longueur de l'os. Dans cette structure cartilagineuse stratifiée, les chondrocytes prolifèrent rapidement, puis deviennent hypertrophiques et sécrètent une grande quantité de matrice. Pour accomplir tous ces processus, les cellules ont besoin d'une grande capacité de traduction, pour répondre aux exigences de prolifération, de production de matrice. Notre équipe a récemment décrit une forme sévère de dysplasie spondyloépimétaphysaire chez deux patients (SEMD) qui diffère des SEMD causées par des mutations de matriline 3 ou de collagène de type II. Le séquençage de l'exome chez les patients et leurs parents onr révélés un variant de novo situé dans le même gène, RPL13, chez les deux patients. Les deux variants entraîne une perte du site d'épissage naturel de l'intron 5 du gène RPL13, codant ainsi pour une protéine plus longue de 18 acides aminés (+2kDa).
C'est la première fois qu'une mutation du gène RPL13 est décrite causant un défaut de développement squelettique, ce qui suggère que RPL13 est nécessaire pour une croissance osseuse équilibrée. Comme RPL13 est une protéine ribosomale appartenant à la grande sous-unité 60S, cette nouvelle forme de SEMD fait référence à une nouvelle ribosomopathie dans laquelle la biogénèse des ribosomes ou une altération de la protéine structurale ribosomale pourrait entraîner ces désordes. Les ribosomopathies sont un groupe de pathologies qui affectent souvent un tissu spécifique tel que le compartiment sanguin dans l'anémie du Diamond Blackfan. Bon nombre de ces ribosomopathies peuvent entraîner des anomalies du squelette (hypoplasie des os cranio-faciaux, petite taille ou anomalies des doigts) indiquant que la formation et la composition des ribosomes jouent un rôle essentiel dans la croissance osseuse.
Nos données préliminaires montrent que le ribosome est entièrement formé dans les cellules souches mésenchymateuses du patient. Ainsi, nous avons émis l'hypothèse que les cellules souches mésenchymateuses comprenant des ribosomes mutés pour RPL13 ne sont plus capables de bien se différencier en chondrocytes. Ce fait pourrait être dû à un défaut de traduction des facteurs clés impliqués dans le processus de différenciation des chondrocytes. Cette hypothèse pourrait être étendue à la notion de "ribosomes spécialisés". Nous émettons l'hypothèse qu'au cours de la différenciation chondrogénique, les ribosomes des cellules ont une composition différente en protéines ribosomales menant à une sélection des ARNm activement traduits.
A notre connaissance, aucune étude n'a jamais analysé le contrôle effectué par les ribosomes au niveau post transcriptonnel dans la différenciation des chondrocytes. Nous analyserons en profondeur le rôle physiopathologique du variant RPL13 au niveau cellulaire et chez une souche de souris modifiée par Crispr/Cas9. Le projet Ribone utilisera également des techniques innovantes pour révéler les ARNm activement traduits en relation avec l'hétérogénéité des ribosomes dans les chondrocytes.
L'objectif général de ce projet est d'étudier le rôle des ribosomes dans le contrôle de la prolifération et de la différenciation des chondrocytes. Ce projet contribuera à une meilleure compréhension de la croissance osseuse par l'étude du processus physiopathologique d'une dysplasie sévère. Il permettra de mieux comprendre la régulation post-transcriptionnelle donnée par les ribosomes qui interviennent dans le développement osseux et fournira de nouvelles cibles pour le traitement des maladies cartilagineuses.

Coordination du projet

Marc BAUD'HUIN (SARCOMES OSSEUX ET REMODELAGE DES TISSUS CALCIFIES)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Phy-Os SARCOMES OSSEUX ET REMODELAGE DES TISSUS CALCIFIES

Aide de l'ANR 326 237 euros
Début et durée du projet scientifique : octobre 2019 - 42 Mois

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